年轻的卵巢成熟性畸胎瘤鳞癌变的临床报道并文献回顾

Clinical Reports and Literature Review of Squamous Cell Carcinogenesis in Young Ovarian Mature Teratoma

摘要: 卵巢成熟性畸胎瘤是最常见的卵巢肿瘤之一，10%~20%的女性一生之中可能罹患该病。约有1%~3%的卵巢成熟性畸胎瘤会发生恶变，病理类型包括鳞癌变、腺癌变、腺鳞癌变、肉瘤或类癌，其中80%的恶变是来自于外胚层的鳞癌。因此，卵巢成熟性畸胎瘤恶性变是卵巢肿瘤中较为罕见的一种病理类型，发病率低，恶性程度高，预后差，缺乏统一、有效的治疗方案。西北妇女儿童医院妇瘤科通过对收治的1例年轻女性成熟性畸胎瘤合并鳞癌变患者病例进行临床分析。撰写本文的目的在于如何早期识别成熟性畸胎瘤鳞癌变这一临床罕见病，并决定后续治疗方式，避免因诊断不明确而导致的医源性肿瘤分期升级。现对病例作如下报道。

Abstract: Ovarian mature teratoma is one of the most common ovarian tumors, and 10%~20% of women may suffer from the disease in their lifetime. About 1%~3% of mature ovarian teratomas will undergo malignant changes, and the pathological types include squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, adenosquamous carcinoma, sarcoma or carcinoid, of which 80% of malignant changes are squamous cell carcinoma from ectoderm. Therefore, malignant transformation of ovarian mature teratoma is a relatively rare pathological type of ovarian tumor, with low incidence, high malignancy, poor prognosis, and lack of unified and effective treatment plan. The Department of Gynecology Oncology of Northwest Women’s and Children’s Hospital conducted clinical analysis of a patient with mature teratoma combined with squamous cell carcinoma in young women. The purpose of this paper is to identify mature teratoma squamous cell carcinoma, a rare clinical disease, at an early stage, and to determine follow-up treatment methods to avoid the staging of iatrogenic tumors caused by unclear diagnosis. The cases are reported as follows.

1. 病例报告

患者女，24岁，回族，无业，未婚，孕0产0。于2022年9月1收住入院。2022年6月发现盆腔包块，伴劳累后腰痛，休息后可缓解，未重视，未特殊处理。2022年8月31日我院门诊B超：盆腔巨大肿块，其上缘达脐上50 mm，下缘达耻骨联合，左侧缘位于腋前线，右侧缘距腋前线60 mm，肿块形态不规则，回声不均，可见无回声、不规则团状中高回声、点条样强回声及分隔，分隔上及团状回声内可见丰富血流信号。RI = 0.28~0.37。该肿块下后方似可见严重受压子宫影像，大小42 × 40 × 26 mm宫内膜厚3 mm。双卵巢探查不清。盆腔巨大包块，卵巢来源不除外，血供丰富，RI较低，性质待定。妇科检查：未查。肛查：盆腹腔巨大包块，上缘至脐上三横指，外侧缘至左侧腋前线，内侧缘超腹中线。边界清楚，位置固定，无压痛。入院诊断：盆腔肿块(卵巢肿瘤？)。入院辅助检查：肿瘤标志物：SCC 19.40 (0~2.3) ng/mL；CA-199 617.00 (0~27) U/mL；CA125 88.10 (0~35) U/mL；CEA 5.58 (0~4.7) ng/mL；AFP 0.99 (0~7) ng/mL。盆腔CT平扫 + 盆腔CT增强扫描：下腹盆腔巨大混杂密度肿块，首先考虑畸胎瘤，左侧卵巢来源。粪隐血实验阳性(3次)，行全消化道造影：1) 肠管普遍受压推移以腹腔周围分布为主，降结肠及乙状结肠造影剂充盈少；2) 盆腔左侧不规则高密度影，结合CT检查，系盆腔肿块内骨性或钙化灶。术前拟诊：卵巢恶性畸胎瘤：1) 未成熟性畸胎瘤？2) 成熟性畸胎瘤恶性变？2022年9月7日行经腹左侧附件切除术 + 部分大网膜切除术 + 盆腹腔腹膜多点活检术。术中见：一巨大盆腔肿瘤上界至剑突下4指下界至盆腔，肿瘤组织来源于左侧卵巢组织，直径约23 cm，表面大部分光滑，形态不规则，盆腔无积液、积血，左侧卵巢肿瘤与部分大网膜组织粘连，界限清。将卵巢肿瘤娩出腹腔，见子宫大小形态正常，右侧卵巢及双侧输卵管未见明显肉眼下病灶。探查上腹部，胃部、肝脏、脾脏、阑尾、肠管表面光滑无肉眼病灶。术后病理检查：1) (左侧卵巢)畸胎瘤伴癌变(鳞状细胞癌)；(左侧输卵管)未见著变。

免疫组化标记显示：P40 (+)、CK5/6 (+)、CK7 (−)、Ki-67 (+约80%)、D2-40 (+)、CR (−)、HNF1-β (−)。2) (左侧结肠窝腹膜、右侧直肠窝腹膜、直肠窝腹膜、膀胱反折腹膜)纤维结缔组织伴少量炎细胞浸润；(部分大网膜)纤维结缔组织中查见淋巴结2枚均未见著变。术后明确诊断：左侧卵巢成熟型畸胎瘤伴鳞状细胞癌变(IA期)。术后患者拒绝行化疗。术后1月肿瘤标志物：(2022-10-20) SCC 1.39 (0~2.3) ng/mL；CA-199 6.77 (0~27) U/mL；CA125 4.94 (0~35) U/mL；CEA 0.30 (0~4.7) ng/mL；AFP 1.79 (0~7) ng/mL。术后半年复查：(20234-12) SCC 1.34 (0~2.3) ng/mL；CA-199 5.62 (0~27) U/mL；CA125 4.68 (0~35) U/mL；CEA 0.32 (0~4.7) ng/mL；AFP 1.64 (0~7) ng/mL。现患者仍处于随访中。术后复查2次，查体、妇科B超、盆腹腔MRI未见明显异常。

2. 讨论

2.1. 概述

卵巢畸胎瘤是常见的卵巢生殖细胞肿瘤，由三个胚层(外胚层、中胚层、内胚层)的组织构成，分为成熟畸胎瘤(MT, Mature Teratoma)、未成熟畸胎瘤(IT, Immature Teratoma)和成熟畸胎瘤恶变(TMT, Malignant Transformation of Teratoma) [1] 。成熟畸胎瘤恶变(TMT)是指成熟畸胎瘤中任何成熟性组织发生的恶变，发生率很低，约占成熟性畸胎瘤的1%~2% [2] 。成熟畸胎瘤恶变的组织学类型较多，包括鳞状上皮细胞癌、腺癌、肉瘤、黑色素瘤、基底细胞癌和类癌等，其中最常见的为鳞状上皮细胞癌，占恶变总数的75%~85% [3] 。根据现有文献报道，成熟卵巢畸胎瘤的鳞状细胞癌变(Squamous Cell Carcinoma of Mature Teratoma)通常发生于绝经期或围绝经期女性，在儿童及年轻妇女中报道较少，且病因不明，目前其癌变机制仍尚不清楚，可能与卵巢的反复损伤、激素水平失调等引起基因突变有关 [4] ，也有部分学者认为发生机制可能与人乳头瘤病毒参与有关 [5] ，另有部分研究者认为鳞癌可能与柱状上皮与鳞状上皮化生引起的 [6] ，关于SCC-MT的病因及机制仍需要进一步研究。SCC-MT患者的中位年龄为36~52岁 [7] ，这往往高于发生良性病变的患者。如果在绝经后及围绝经期妇女中发现卵巢畸胎瘤，那么尤其要注意发生鳞状细胞恶变的可能性，因为这种情况通常发生在40岁以后 [8] 。然而，Sakuma [2] 的队列研究显示，年龄与SCC-MT没有关系。在本例报告中，患者只有24岁，这也说明了年轻女性仍有经历SCC-MT的事实。本例SCC-MT只发生于左侧卵巢，根据国外学者Chen [9] 等回顾性分析132例的SCC-MT患者单双侧的临床资料，发现双侧恶变5例，占3.8%，单侧恶变127例，占96.2%，提出SCC-MT恶变好发于单侧。

2.2. 诊断

SCC-MT临床报道罕见，整体发病率低，目前尚无该疾病的治疗指导，这也给临床医生诊断SCC-MT带来一定困扰，我们从以下几个方面概述该疾病的相关特点，旨对该疾病有更深入的了解。根据现有文献分析，肿瘤短时间内生长过快，应高度怀疑肿瘤癌变的可能 [10] ，带有鳞状细胞癌的成熟囊性畸胎瘤比良性肿瘤更大，可能是因为它们通常包含额外的出血和坏死区域 [2] 。Kikkawa [11] 等研究发现，SCC-MT平均肿瘤直径15.2 cm，故认为肿瘤直径可能是诊断卵巢成熟性畸胎瘤鳞癌变的重要辅助依据。本例SCC-MT自发现盆腔包块至手术日期短至三个月，但肿瘤直径已达23 cm，这也与多篇回顾性分析文章结论保持一致。SCC-MT患者最常伴有腹痛，其他症状与肿瘤生长(可触及腹部肿块、腹胀、阴道出血)、转移或局部延伸(咳嗽、直肠出血)或非特异性(体重减轻、发烧、便秘)有关 [8] 。卵巢成熟性畸胎瘤鳞癌变的术前诊断中，血清肿瘤标志物是具有重要意义的诊断指标，其中SCC-Ag (Concentrations of Squamous Cell Carcinoma Antigen)被认为是最有价值的肿瘤标志物，另外CA125 (Cancer Antigen 125)、CA199 (Carbohydrate Antigen 199)、AFP (Alpha Fetoprotein)、CEA (Carcino Embryonic Antigen)也是常用的肿瘤标志物，但特异度相对不显著 [12] 。在良性的MT患者中很少发现SCC-Ag值的升高，当 SCC-Ag > 2.0 ng/mL时应警惕MT患者是否恶变。Mori等 [13] 在研究SCC-MT患者时发现，当肿瘤标志物SCC-Ag > 2.5 ng/mL时，其恶变的敏感性为80%，特异性为94%。Mitsuaki [14] 等通过133例MT患者与31例SCC-MT的患者对比，发现在鳞状细胞癌变的患者中肿瘤标志物SCC-Ag的平均值为(6.7 ± 11.5) ng/mL，未恶变的患者的SCC-Ag平均值为(1.7 ± 2.8) ng/mL，两者具有明显的差异性，提出肿瘤标志物SCC-Ag在鳞癌变中具有一定的特异性、敏感性。多文献表示联合SCC-Ag、CA125、CA199及CEA对预测畸胎瘤鳞癌变有一定价值，但作为鳞癌变的筛选指标SCC-Ag的价值优于CA199、CA125及CEA等 [15] 。Kawai等 [16] 在研究卵巢MT和SCC-MT时均发现CA199有较高的阳性率，提出术前测定CA199作为MT患者肿瘤有无发生鳞癌变的意义可能不大。通过查阅SCC-MT患者所收集到的影像学资料，仅有1例术前通过MRI诊断为卵巢畸胎瘤鳞癌变，这也说明CT及MRI在SCC-MT诊断的灵敏度相较于肿瘤标志物较差，但是当肿瘤巨大且肿瘤有较大的实性病灶，临床医生则应注意本病的发生。本例患者以SCC-Ag、CA-199、CA-125等肿瘤标志物升高为特点，其中尤以SCC-Ag的升高为本例特异性表现。通过对多文献回顾及本例报告不难看出当肿瘤直径快速增大且伴有一系列肿瘤标志物的上升，其中以SCC-Ag特异性升高为诊断本疾病的重要依据。当本文所提及的症状、体征、辅助检查均为阳性或者多项联合呈阳性时，提示临床医生要尤其警惕SCC-MT的发生。

2.3. 治疗

由于SCC-MT患者较少，目前还没有形成治疗指南或专家共识，治疗方案目前仍尚不成熟，但手术切除被视为首选治疗方案，并结合术后病理辅以化疗、放疗 [6] 。多项回顾性分析也表明SCC-MT诊断一旦明确，应立即手术治疗，手术方式以全子宫双附件基本手术方式，根据肿瘤的治疗原则，完整切除肿瘤病灶、满意的全面分期手术是改善患者预后的最主要的因素 [17] 。由于腹腔镜切除皮样囊肿内容物的溢出率不可避免地高于开腹手术切除，这种溢出可能会使疾病在从I期转移到IIc~III期，当我们决定通过腹腔镜切除畸胎瘤时，特别是当患者年龄较大或肿瘤较大时，我们应该谨慎 [18] 。但对于SCC-MT患者的淋巴结是否切除尚存在争议。有研究 [4] 认为，卵巢成熟性畸胎瘤的恶变是以局部浸润为主，即直接侵犯周围组织和盆腹腔播散为主，极少转移至淋巴结，故不主张进行盆腔及腹主动脉旁淋巴结清除术。另有学者 [19] 认为，淋巴结是判断卵巢恶变肿瘤分期的重要依据，故主张进行淋巴结切除。目前仍没有一个统一的手术方式，但多文献研究表明对于Ic~IV期患者全面分期手术会有效增加术后无瘤生存期 [20] 。Hackethal [14] 等人进行了一项关于SCC-MT的回顾性荟萃分析对于早期患者肿瘤局限于一侧卵巢有生育需求仅切除患侧附件也是可行的。另有部分学者 [17] 认为IA期的患者均有着良好的预后，因此，IA期的患者在接受分期手术的基础上，可以选择随访。本例报道为年轻女性患者，保留生育要求强烈，在手术方式的选择上仍优先考虑保留生育能力的分期手术，但由于年轻SCC-MT病例数稀少，无法得出早期切除子宫及另一侧附件是否会减少术后复发率及无瘤生存率，仍需要多中心、大量临床资料对保留生育能力的分期手术是否可行进行深入研究？而在化疗方案选择上，多数研究认为组织来源是重要影响因素，但由于患者较少，至今还没有形成共识的最佳化疗方案。研究显示，生殖细胞肿瘤常用的PEB (顺铂、依托泊苷、博莱霉素)方案并不是卵巢熟性畸胎瘤鳞癌变治疗的最佳选择，目前卵巢癌首选的化疗方案是铂类联合紫杉醇化疗方案为主 [21] 。Sakuma等 [2] 报道了8例经满意卵巢癌细胞减灭术的II~III期鳞癌变的卵巢成熟性畸胎瘤患者，辅助紫杉醇 + 铂类化疗，其平均无瘤生存时间可达20月，提示TP化疗是一个有前景的化疗方案。有研究 [22] 报道，成熟性卵巢囊性畸胎瘤恶变I期患者5年生存率为95%，部分学者 [23] 则认为IA期MT患者预后良好，仅行手术治疗即可，无需化疗。目前关于IA期的SCC-MT的患者术后是否需要化疗没有形成统一的认识，仍需要更多样本数据进行分析。

3. 结论

MT的恶性转化约占2%，其中又以鳞状细胞癌变最为多见，约占80%。临床表现与其他卵巢肿瘤相似，在本疾病中，诊断一般为病理检查意外得出。对于年轻女性患者来说，术前诊断该疾病更加困难，但是当40岁以下的患者出现一系列阳性症状及实验室检查时，其中包括腹痛、腹胀、盆腔巨大肿块；血清SCC-Ag、CA125、CA199水平升高；卵巢肿瘤直径 > 10 cm，我们尤其要警惕SCC-MT的发生。术前高度怀疑SCC-MT时，我们优先选择开腹手术，避免手术方式不合理所造成的肿瘤分期升级。术中根据快速冰冻及肉眼观，我们应该制定合理的全面分期手术，而对于年轻女性若肿瘤只局限在一侧卵巢，我们应该尊重患者意愿，慎重选择保留生育能力的手术。术后以紫杉醇、卡铂为主的化疗是最常用的辅助治疗方案。对于SCC-MT分期为IA期时，可以选择严密随访，通常预后良好。目前关于SCCC-MT的文献分析仅局限于小样本的回顾性研究，对于该疾病的诊断及治疗尚无明确的指导方针，日后希望通过多中心的联合研究更加深入的对该疾病进行系统性描述，以便得出SCC-MT的专家共识。

NOTES

^*通讯作者。