1. 引言
先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia, CAH)系一组因为酶缺陷，引发合成肾上腺皮质醇绝对不足，垂体及下丘脑继发性分泌增多，致肾上腺皮质增生的疾病，为常染色体隐性遗传病，女性好发，且地域、种族人群间发病率差异很大[1] [2] 。苗静琨等报道重庆市新生儿CAH发病率为1/13,000 [3] 。张瑾等研究证实南京地区新生儿CAH发病率为1/20,865 [4] 。另据报道在美高加索人和欧洲人新生儿中CAH发病率约1/4000~15,000，阿拉斯加的爱斯基摩人的活产新生儿中可近1/490。
2. CAH病因及临床表现
糖皮质激素(glucocorticoid)的减少，致负反馈不足，继发促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)增加、促肾上腺皮质激素(ACTH)增加，导致肾上腺皮质增生(可达10~75 g) [5] 。肾上腺可合成胆固醇衍生物，如性激素、盐皮质激素、糖皮质激素等。衍化过程极为繁琐，每一步骤都需要经历一系列酶的催化。其中绝大部分为缺乏21-羟化酶，另11β-羟化酶、17α-羟化酶、3β-类固醇脱氢酶缺陷等较罕见。21-羟化酶由CPY21A2编码，也称为CYP21或P450e21，是位于肾上腺皮质内质网内的一种细胞色素P450酶，它能促17-羟孕酮转化11-脱氧皮质醇(11-deoxycortisol，皮质醇的前体)，孕酮转化为脱氧皮质酮(Deseoxycortone，醛固酮的前体)。因21-羟化酶缺乏，合成代谢停留在孕酮和17-羟孕酮水平，血孕酮、17-羟孕酮增多，皮质醇合成减少。皮质醇浓度下降，对下丘脑–垂体–肾上腺轴抑制减弱，促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌增多，导致代偿性肾上腺皮质增生，皮质醇前体分泌过多，孕酮及17-羟孕酮蓄积，转而向雄激素合成途径转化，致雄烯二酚、睾酮等增多而发生一系列临床症候群。
2.1. 21-羟化酶缺乏症(21-OHD)
CPY21A2基因突变可导致21-羟化酶缺失和单纯男性化表现[6] 。依据相关临床表现，21-OHD分为失盐型、单纯男性化型、非经典型三种。
失盐型(salt wasting phenotype)最为严重，系完全21-羟化酶缺失所致。常见于新生儿，除有男性化表现以外，常有严重消化道症状及脱水、代谢性酸中毒、高血钾、低血钠等代谢紊乱症状，预后不良。
单纯男性化型(simple virilizing type)系部份性21-羟化酶缺失所致，合成醛固酮尚可，失盐症状多不明显。女性患儿临床表现为阴蒂肥大、大阴唇似男性阴囊等雄性化体征。而男性患儿出生几个月后多出现阴茎增大、肌肉发达、出现阴毛、声音变粗等假性性早熟临床表现。
非经典型(non-classic type)系轻度21-羟化酶缺乏所致的一种综合征。临床表现较不明显，主要表现为青春期前或围青春期出现生长加速和骨龄提前，性早熟伴男性化表现等雄激素增高的体征或无完全症状。
2.2. 11β-羟化酶缺乏症
与CPY11B1基因W116C、L299P两位点错义突变相关，男性化症状较轻。
2.3. 17α-羟化酶缺乏症
位于人类常染色体10q24-25 [7] CYP17基因发生突变致17α-羟化酶缺乏，使糖皮质激素及性激素合成受阻，从而呈现出低血钾、高血压，并伴有性发育异常等一系列临床表现。
3. CAH的诊断
CAH临床表现多不典型。新生患儿易误诊为先天性食道闭锁、幽门梗阻，婴幼患儿易与肾上腺肿瘤、性腺肿瘤、性早熟、两性畸形、多囊卵巢综合征[8] 等混淆。严重时，该疾病易出现休克、肾上腺危象、心血管危险事件等并发症状。为改善预后，减少病死率，早发现、早诊断、早治疗极为重要。
3.1. 产前诊断及基因诊断
依据相关统计，患非经典CAH孕妇的下一代为典型CAH患儿的比例约为2.5%，而非经典CAH患儿发病率约为14.8% [9] 。因此有CAH家族史的孕妇应严密监查，常规进行产前诊断。目前经常使用的产前诊断方法有性别诊断、胎盘绒毛或羊水细胞的DNA分析、羊水孕三酮、17-羟孕酮、雄烯二酮测定。
通过胎儿脱落细胞利DNA进行产前诊断，可以避免治疗男性胎儿和不受影响的女性胎儿。虽然很少有单基因疾病在孕产妇循环中的脱落细胞DNA被发现，但可以使用这种方法对CAH患儿进行产前诊断及治疗[10] 。
21-羟化酶基因位于第6号染色体短臂HLA基因区域，与补体C4和未知功能X基因相邻。21-羟化酶由A、B两个基因组成，各含10个外显子和9个内含子。B基因属功能基因，A基因为假基因。最常见为突变，可伴C4和A基因缺失或重复，其次为大片段缺失、基因转化、染色体不等交换、内含子-2和第6外显子突变等。聚合酶联反应(PCR)及衍生技术为基础的基因突变检测方法能够迅速、准确地对CYP21基因的突变进行检测。南京医科大学附属南京妇幼保健院马定远等[11] 利用全长基因直接测序技术分析21-羟化酶编码基因CYP21A2的点突变，建立了联合测序分析、多重连接依赖探针扩增(multiplex ligation dependent probe amplification, MLPA)分析和位点特异性PCR-酶切多态分析的基因诊断策略。MLPA分析能够同时针对CYP21A2基因上的多个位点进行拷贝数检测。真基因全长测序检测点突变时，采用等位基因特异性PCR获得全长真基因，避免了分段扩增IVS2-13A/C > G杂合突变区段时可能产生的等位基因丢失现象，也排除了假基因和(或)嵌合基因的干扰。目前联合基因测序已经成为CYP21A2基因诊断的常用方法，是一种基于病因检测的确诊手段[12] [13] 。在遗传咨询和产前诊断中，21-OHD的基因诊断是唯一可靠的方法[14] 。
3.2. 新生儿筛查
目前国内外，2l-羟化酶缺乏症早期诊断多采用新生儿筛查，但因为该技术要求水平高，在我国仍未广泛应用。方法为采出生后2~5天新生儿足跟血滴于特制滤纸片上，经时间分辨荧光免疫法(TRFIA)和酶联免疫法(ELISA)等测定17a-OHP浓度，该浓度在正常新生儿和典型先天性肾上腺皮质增生症21-羟化酶缺乏症上有所不同[15] 。
另外，液相色谱串联质谱法测试类固醇激素，明显降低了CAH筛查的假阳性率，提高了分析的特异性。虽然类固醇分析测试不足以完全取代传统的荧光免疫分析法，然而，它可以作为一个可靠的二级测试用在荧光免疫分析法测得17-OHP水平升高的新生儿中，特别17-OHP水平非常高的早产儿[16] 。
3.3. 影像学诊断
先天性肾上腺皮质增生症患儿肾上腺体积明显增大，随着MRI、CT和超声的广泛应用，现代影像学手段可以为CAH的诊断提供了重要的直观依据。
3.4. 实验室检查
CAH患者多低钠、低氯、高钾血症，血皮质醇浓度下降，血17-羟孕酮(17-OHP)及ACTH增高。另α1-24促肾上腺皮质激素(ACTH)刺激试验是鉴别2l-羟化酶缺乏症与其他类固醇合成酶缺乏症的激素金标准[17] 。如今在我国东部发达地区，基因诊断已逐步进入临床。
4. 治疗
4.1. 产前治疗
产前用地塞米松治疗CAH开始于八十年代中期，它能有效的降低了外生殖器男性化的发生[18] 。地塞米松治疗开始于停经后的第6~7个星期直到产前诊断明确。但产前短时间应用过地塞米松治疗的男孩表现出更多的中性行为，且亦无规范性CAH产前治疗选择标准，因此仍需要更多的研究、更大的研究群组，以便获得关于治疗选择标准及安全性方面决定性的结论。
4.2. 药物治疗
4.2.1. 糖皮质激素(Glucocoriticoids, GC)
GC替代疗法始于上世纪50年代，现在已是CAH的经典治疗方法。GC主要通过补充生理需要量的糖皮质激素，抑制下丘脑及垂体过度分泌CRH及ACTH，从而降低肾上腺性激素分泌水平。
糖皮质激素(GC)治疗目前主要应用于严重CAH患者，而非经典先天性肾上腺增生(NCCAH)或许没有必要。NCCAH青少年应该根据他们的临床表现和病人的意愿进行治疗。而对于所有有症状并考虑怀孕的NCCAH患者均建议GC替代治疗[19] 。
因氢化可的松(Hydrocortisone, HC)半衰期短，对生长发育影响小，现阶段为临床首选药物。初始剂量为50 mg/(m2∙d)，婴儿期25 mg/(m2∙d)；维持剂量为10~20 mg/(m2∙d)，婴儿期17.5 mg/(m2∙d)，儿童、青少年期15.0 mg/(m2∙d)，成人期13.75 mg/(m2∙d)，2~4次/d，早晨药物剂量可稍大[20] 。
4.2.2. 盐皮质激素(Mineralocorticoids, MC)
现为减少GC用量，临床上常联用氟氢可的松，加强抑制ACTH作用。有研究表明超过6个月的治疗使生长速率下降，故氟氢可的松亦应个体化应用[21] 。
4.2.3. 雄激素拮抗剂
氟他胺(Flutamide)，通过竞争性结合性激素结合蛋白，降低雄激素浓度。有报道[22] ，治疗CAH患者时，加用氟他胺，可阻断雄激素转变为雌激素，使雌激素水平下降，使患儿保持正常的生长速率及骨代谢。
4.2.4. 生长激素(GH)及促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)
糖皮质激素替代治疗一直作为CAH的基础治疗，但其生长抑制作用与长期的雄激素高浓度一同限制了CAH患儿的身高。近年的研究表明生长激素可有效增加GC替代治疗患儿的生长速度，GH与GnRHa联合应用可改善中枢性性早熟儿童的最终身高[23] 。
4.3. 心理及行为治疗
CAH患儿在儿童最新的两项结构式心理访谈中多显示出注意力缺陷、多动发病率增加，以及焦虑障碍。这种结果是否与CAH患儿杏仁核大小及功能变化相关，使其回应负面情绪的反应异常上尚不清楚，但提示CAH对身体和大脑的影响导致心理功能等多个方面的重大后果[24] 。因此，心理行为干预治疗相当重要。
4.4. 手术治疗
对于传统糖皮质激素替代治疗无效的CAH患者，特别足失盐型，双侧肾上腺切除术是一种合适的治疗方式，但术后可能出现肾上腺危象，发生Nelson综合征等并发症，故应权衡利弊慎重选择手术[25] 。此外，对于假两性畸形的患儿，亦可考虑通过手术矫行来改善其生活质量。
5. CAH治疗监测及展望
CAH患儿的治疗目标是通过类固醇激素替代剂量的调整以维持正常电解质平衡和生长发育[26] 。而过度的替代治疗易导致性功能的下降、肥胖。最新数据显示在儿童和青春期阶段体重指数的增加及血压的升高，可能是增加成年后心血管疾病发病率的主要因素[27] 。
但近几十年来，尽管CAH治疗方案在不断进展，CAH患儿的成年身高仍低于遗传靶身高[28] 。由于糖皮质激素安全治疗范围较窄，临床难以达到皮质醇和雄激素浓度平衡的理想状态。
据推测，通常发现在这些患者中有升高的雄激素对骨的完整性的保护作用，但确切的机制尚不清楚。类固醇激素治疗对骨形成的抑制作用是通过RANK-L/osteopr抵消雌激素对骨吸收的作用[29] 。糖皮质激素过量致内源性库欣综合征和骨质疏松症，通过增加骨吸收和多种机制导致了骨形成减少，肠钙吸收也可能损害和肾钙排泄增强导致继发性甲状旁腺功能亢进，引起血中钙、磷浓度上升。
CAH导致皮质醇分泌不足，而皮质醇能抑制胆固醇的合成，胆固醇则在体内可转化为VitD3的前体，VitD3促进骨盐沉积，导致血中钙、磷浓度正常或下降。
所以定期监测钙、磷、骨碱性磷酸酶、VitD3等可以对CAH患儿早期的骨质疏松症的发生起到预警作用，对于激素治疗剂量调整可能具有重大意义。