预后营养指数与胃肠癌预后的研究进展

Research Progress between Prognostic Nutrition Index and Prognosis of Gastrointestinal Cancer

摘要: 机体的免疫状态和营养状况都是评估手术风险、术后并发症的发生率和围手术期死亡率的有效指标。越来越多的研究表明，机体的免疫营养状况也是一个预测远期预后的有力方法。日本学者小野寺建立的预后营养指数(prognostic nutritional index, PNI)计算简单，来源于血清白蛋白值和淋巴细胞总数，是一个可反映机体的营养和免疫状况的简单有效的指标。预后营养指数最初是用来评估胃肠道疾病患者手术后并发症的发生率和围手术期死亡率的。预后营养指数是一个有力的预测指标，可以预测多种恶性肿瘤的预后，比如结直肠癌、胃癌、胰腺癌、原发性肝癌等。然而，国内评估预后营养指数对结直肠癌预后预测价值的相关研究较少，而且现有研究中样本量也较小。

Abstract: The immunological and nutritional statuses have both been deemed as useful preoperative indexes to assess surgical risk, postoperative morbidity, and mortality. An increasing number of studies have shown that immunonutritional status can also be a powerful means of predicting survival outcome. Onodera’s prognostic nutritional index (PNI) is considered a simple and useful index to reflect the preoperative nutritional and immunological condition, and it can be easily calculated using the serum albumin level and peripheral blood total lymphocyte counts. The PNI was originally used to evaluate the risk of postoperative complications and mortality in gastrointestinal tract surgery and it has become a powerful prognostic parameter for various types of cancer, such as colorectal cancer, gastric cancer, pancreatic cancer and hepatocellular carcinoma. However, few studies have evaluated the clinical importance of PNI in patients with colorectal cancer in China, and most of the related studies have had a small sample size.

1. 引言

胃肠癌患者的预后与营养状态之间的关系成为新近研究热点。营养不良对恶性肿瘤患者的总体生存率有着重要的影响。较差的营养状态会使感染的几率增加、伤口愈合延迟、凝血时间延长，还会减少血管壁的厚度，并直接增加术后并发症的发生率 [1] [2] [3] 。另外，营养不良也可以通过抑制免疫系统来促进肿瘤的发展 [4] 。营养状态的评估成为胃肠癌预后预测的重要一环。临床上已有许多营养评估工具，如NRS 2002、SGA、MNA等，但都过于繁琐和依赖临床医师主观判断。预后营养指数(Prognostic nutritional index, PNI)又名小野寺指数，最初由日本学者小野寺完善建立，用来评估胃癌患者的营养状态并预测手术风险和术后并发症。国内外学者发现PNI与多种恶性肿瘤患者的预后密切相关，但相关研究甚少。本文对PNI以及在国内外的应用情况进行综述。

2. PNI的定义

预后营养指数(Prognostic nutritional index, PNI)由血清白蛋白值(ALB)和外周血淋巴细胞总数(TLC)组成，两个指标均为临床常规化验中的项目。计算公式为：PNI = ALB (g/L) + 5 × TLC (109/L)。该指标由Buzby最先提出，由Onodera完善并建立。

3. PNI的临床意义

PNI通过反映患者的营养和免疫状态预测手术风险、术后并发症和远期预后。血清白蛋白是一个评估患者营养状态的传统指标。白蛋白由肝脏合成，是血浆中含量最多的蛋白质，长期蛋白质摄入不足可导致其水平下降，可作为慢性蛋白质营养不良的指标。Garth等 [5] 报道ALB是预测胃癌患者住院时间的指标。TLC既能反映人体的免疫功能，又可反映营养状态。营养不良或免疫功能低下的患者多出现淋巴细胞数的减少，与患者的发病率和死亡率增加相关 [6] [7] 。Lee等 [8] 和Chua等 [9] 的研究发现中性粒细胞与淋巴细胞数之比升高与胃癌和结直肠癌预后不良显著相关。食管癌 [10] 、胰腺癌 [11] 、肾癌 [12] 以及肉瘤和淋巴瘤 [13] 等预后较差的恶性肿瘤患者常发生淋巴细胞减少症。这些发现说明外周血淋巴细胞数可反映机体对癌细胞的免疫活性，但其具体机制尚不明确。PNI由血清白蛋白和淋巴细胞总数组成，不难理解，其对营养状态的评估价值大于两个单一的指标。但是，营养状态预测预后的具体机制尚不明确，也无此方面的研究。

有研究认为：PNI < 40，则提示患者有严重的营养不良，无法耐受手术；40~45时，提示患者存在明显的营养不良，行消化道切除和吻合有风险；45~50时，提示患者有轻度营养不良，但消化道切除和吻合是安全的；>50时表示患者处于正常的营养状态 [14] 。

4. PNI分界值的计算

目前有关PNI的研究均根据其计算得出的分界值分为低PNI组和高PNI组，但却没有统一的计算方法。有些研究 [15] 根据经验选择45或46作为两组患者分界值。也有研究采用中位数或平均数作为分界值，数值在45~49不等。此外，有研究 [16] [17] [18] [19] 采用ROC曲线法，根据患者5年生存率绘制ROC曲线，计算Youden指数，取最大Youden指数所对应的PNI值作为分界值。此法得出的结果更加科学和准确，有较好的临床实用性。

不同的PNI分界值有不同的敏感度和特异度，例如叶欣PNI的敏感度为70%，特异度为63%，而宋国栋PNI的敏感度和特异度分别为78%和59%，这必然会影响研究结果的可信度。由于目前的研究均为小样本的研究，样本量多小于300例，所以无法得出最合理的PNI分界值。因此需要一个样本量较大的研究以获取更为可信的PNI分界值。

5. PNI的研究方法

目前PNI多用来预测胃癌和结直肠癌患者的术后并发症和远期预后。大多数研究均收集患者的临床及病理资料，包括年龄、性别、体质量指数、组织学分型、肿瘤最大径、浸润深度、淋巴结转移、病理分期、脉管内瘤栓、阳性软组织结节、侵犯神经、术后并发症、术后住院时间、CEA和CA 199数值等。通过分析PNI与患者临床病理资料和生存时间之间的统计学关系得出结论，PNI是胃肠癌患者的独立预后因素。多数研究均采用术前1周内的血清白蛋白值和淋巴细胞总数来计算术前PNI值。最近也有研究关注胃肠癌患者的术后营养状态。由于手术减小了胃容积，加上手术本身对患者的创伤和应激，有些患者术后营养状态较术前更差。Murakami [20] 最近对254例胃癌患者的术前和术后PNI进行研究发现，术后PNI同样与胃癌患者的生存密切相关。而且，联合术前和术后PNI是胃癌患者的独立预后因素。Shibutani [21] 对结直肠癌患者的研究也得出了相同的结论。但是术后PNI的选取时间仍不明确。

6. PNI与术后并发症

曾有研究显示，术后并发症的发生，例如吻合口瘘会影响胃癌的预后 [22] [23] 。低PNI患者术后并发症的发生率明显高于高PNI患者(39.1% vs. 24%) [8] 。但Migita [24] 发现PNI低与术后并发症在胃癌预后上是独立的影响因素，这也需要进一步的研究来探讨和验证。

许多学者通过研究胃肠癌患者术后的短期预后，发现改善围手术期的免疫营养状态可明显减少术后并发症的发生率和缩短术后住院时间 [25] ，但也有研究发现两者并无显著差异 [26] [27] 。这种差异可能与样本含量、营养支持方案、选取患者的差异有关。营养状态较好的患者，从围手术期的营养支持中获益甚微，而围手术期营养支持的效果，又需要长期预后来评估，而这方面的研究较少。我们需要更多随机的、前瞻性的大样本研究来证实，通过营养支持来改善术前营养状况能否延长胃肠癌患者的生存时间。

7. PNI与长期预后

目前研究普遍认为低PNI是胃肠恶性肿瘤预后不良的一个独立影响因素。PNI能够独立于传统TNM分期和肿瘤标志物，来预测胃肠癌患者的预后 [28] [29] 。既往研究发现，肿瘤部位、肿瘤最大径、肿瘤浸润深度、肿瘤形态分型、组织学类型、淋巴结转移、远处转移以及肿瘤标志物水平等可以预测肿瘤的预后，而最新的多因素分析发现PNI是一个远期预后的独立影响因素。虽然如此，但关于两者关系的更深入的原因，却鲜有报道。这可能与样本含量较小有关。

不同学者通过对患者生存率和死亡原因的研究，发现低PNI可以导致各种死因的风险增加。Migita发现在I、III期的胃癌患者中，低PNI患者的OS和RFS明显低于高PNI者，且RFS也明显更低，这表明术前营养状况差与术后高复发风险密切相关，这可能是因为术前营养不良导致术后残留的肿瘤细胞增殖更为活跃。而I期胃癌患者中低PNI者因非肿瘤疾病死亡的比例也较高PNI组明显高(75% vs. 52.6%)，Watanabe [30] 也发现肺炎等内科疾病在低PNI患者中发生率更高，低PNI的高龄老年患者更多的死于非肿瘤疾病，尤其是肺炎所致的呼吸衰竭(35.3%)。这表明术前营养不良与术后非肿瘤死亡的高风险密切相关。但还需要一个大样本的前瞻性随机对照研究来进一步探讨。

Watanabe主要关注的是老年人PNI对肿瘤预后的影响，其研究认为在低龄的老年人(65~75岁)中PNI对预后的判断意义不大，这与其他的研究 [7] [15] - [21] 是矛盾的，笔者认为这主要与样本容量较小(196人)有关，也不排除选择偏倚的可能。Maeda [31] 研究了PNI对行姑息性手术的Ⅳ期结直肠癌患者预后的影响。他发现对低PNI的Ⅳ期患者来说，姑息性手术并不是首选，因为不能从中获益。低PNI组的患者行姑息手术后平均生存时间只有9个月，远低于高PNI组的平均生存时间23个月和单纯行化疗患者的24个月。因此，手术虽然可以缓解症状，避免出血、梗阻等潜在并发症的发生，但对于Ⅳ期患者，姑息手术造成的创伤和应激可能会使其生活质量更加恶化，并延迟开始化疗的时间，导致预后更差。但这个研究也需要大样本量、多中心的前瞻性研究来进一步探讨。

8. 研究展望

最初Onodera只是将PNI用于胃肠外科患者围手术期营养状况的评估和手术风险的预测，但近来Nozoe等 [29] [32] 发现PNI可以评估恶性肿瘤的侵袭性。也有研究探讨了PNI对结直肠癌、胃癌、胰腺癌及肝癌等恶性肿瘤预后的评估价值 [28] [29] [33] [34] ，另有一些学者就PNI的临床意义及其他预测价值进行了一定程度的探讨 [14] [24] [30] ，但缺乏一个系统的归纳总结，而且国内对此研究也较少。

营养状态会影响胃肠癌患者的预后，包括术后并发症和远期生存等。而PNI不涉及肿瘤进展和病理分期，可以较客观地反映患者的营养状态及免疫功能，因此，也不难理解使用PNI预测患者手术风险、术后并发症及远期生存的可行性。胃肠道肿瘤容易导致出血、梗阻、吞咽困难和穿孔等并发症，使患者中营养不良发生率较高，而营养不良者常伴有免疫功能低下。PNI由反映营养状态的血浆白蛋白和反映免疫功能的淋巴细胞总数两个指标计算而来。因此，可以用来评估患者的免疫营养状况，并且可以用于胃肠癌患者预后的预测。

目前，临床上用来评估患者营养状态的工具有很多，比如主观全面评估(subjective global assessment, SGA)、微型营养评估(mini. nutritional assessment, MNA)、营养不良通用筛查工具(malnutrition screening tool, MUST)等 [30] 。但是这些方法复杂繁琐，且过于依赖临床医师的主观评估，所以，计算出的结果也有很大偏差，很难在临床广泛应用。而PNI获取方便，计算简单，方便临床医师使用。并且，国内外许多研究也体现了PNI对胃肠癌患者的手术风险、术后并发症和远期预后的预测价值。

除了预测价值，PNI还可用于对胃肠癌患者进行术前营养评估。由于胃肠癌患者在入院时多伴有不同程度的营养不良，而营养不良者预后较差。所以，临床医师可使用PNI评估患者术前的营养状态，并对营养不良者进行营养支持，以改善其预后。

综上所述，PNI是一个简单便捷的指标，可以评估患者免疫营养状态以及预测手术风险、术后并发症和远期预后。临床医师可计算胃肠癌患者的术前PNI，制定合适的诊疗方案，使患者获益更大。