睡眠呼吸暂停低通气综合征并2型糖尿病发病机制研究进展

Research Progress in Pathogenesis of Type 2 Diabetes Mellitus with Sleep Apnea Hypopnea Syndrome

摘要: 睡眠呼吸暂停低通气综合征(sleep apnea hypopnea syndrome，SAHA)与2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)常在同一个体共存，属共患疾病，并已经成为近年研究热点之一。国内研究显示T2DM患者SAHS患病率在60%以上，SAHS患者中T2DM患病率亦明显高于正常人。2008年国际糖尿病联盟流行病及预防小组就SAHS和T2DM关系发表共识，2010年中华医学会呼吸病分会睡眠学组和糖尿病学分会对SAHS和T2DM共存问题达成共识。本文将就SAHS并T2DM相关的发病机制进行综述，以提高临床医师对这两种共患疾病关系的理解、认识及诊治。

Abstract: Sleep apnea hypopnea syndrome and type 2 diabetes mellitus type 2 diabetes mellitusus (T2DM) are coexisting in the same body, which is a common disease, and has become one of the research hotspots in recent years. Domestic studies showed that the prevalence of SAHS in patients with T2DM was more than 60%, and the prevalence of T2DM in T2DM patients was significantly higher than that in normal controls. A consensus on the relationship between SAHS and T2DM was issued by the epidemic and Prevention Group of the International Diabetes Association in 2008. The sleeping and Diabetes Society of the Chinese Medical Association in 2010 reached a consensus on the coexistence of SAHS and T2DM. This article reviews the pathogenesis of SAHS and T2DM in order to improve the understanding, diagnosis and treatment of the relationship between the two co-diseases.

1. 一般概念

1.1. SAHS的定义诊断标准

SAHS是指在每夜7小时睡眠过程中呼吸暂停及低通气反复发作30次或以上，或呼吸暂停低通气指数(AHI ≥ 5次/小时)、主要表现睡眠时打鼾伴呼吸暂停及呼吸表浅，夜间间断低氧血症、高碳酸血症、觉醒及睡眠结构紊乱，导致白天嗜睡、乏力、精神萎靡等。并可引起心、脑、肺血管并发症至多脏器损害的症候群。根据AHI指数将SAHS分为轻度5~15、中度15~30、重度 > 30，夜间血氧作为分度的参考指标。

1.2. T2DM诊断标准

2型糖尿病诊断依据2010年版《中国2型糖尿病防治指南》诊断：糖尿病症状加随机血糖 ≥ 11.1 mmol/L，或空腹血糖(FPG) ≥ 7.0 mmol/L，或葡萄糖符合后2小时 ≥ 11.1 mmol/L。无糖尿病症状者，需要改日重复检查。

2. SAHS并T2DM发病机制

2.1. 氧化应激机制

氧化应激是指体内氧化与抗氧化作用失衡，过度氧化导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物。超氧化物歧化酶(SOD)：是一种超氧阴离子自由基清除因子，能够清除有害的超氧自由基，具有保护细胞免受损伤的作用、丙二醛(MDA)：是脂质过氧化反应的最终产物，能够反应出机体脂质过氧化的程度、及8-异前列腺素F2a(8-iso-PGF2)：是脂质过氧化后的特异性产物，是反应集体氧化应激水平的良好指标 [4] 。 [5] [6] 的研究显示：SAHS并T2DM患者体内SOD含量降低，使得机体过氧化物无法迅速清除，造成炎症。而MDA和8-iso-PGF2水平明显升高表明SAHS并T2DM患者体内氧化加速，SAHS患者反复间歇性缺氧引起的氧化应激是其致病关键 [7] 。并导致活性氧(ROS)大量生成，氧化大量生物分子造成细胞结构损伤。SAHS是糖尿病发生的独立危险因素 [8] ，随着睡眠紊乱严重程度的增加，糖尿病患病率逐渐升高 [9] ，并且血糖波动性大。糖尿病慢性高血糖状态及血糖明显波动导致氧化应激对胰岛B细胞损伤，导致糖尿病发生发展 [10] 。氧化应激通过干扰胰岛素与胰岛素受体结合，减弱胰岛素生理作用导致胰岛素抵抗(IR)。氧化应激通过多个靶点下调胰岛素的表达与分泌。胰岛素表达主要受胰岛素启动因子-1 (IPF-1)和胰岛素基因转录的有效活化剂(MafA)两种蛋白调控。ROS通过减少IPF-1 mRNA的合成和降低IPF-1与胰岛素DNA的结合减弱IPF-1启动基因转录活性，使胰岛素合成减少。通过抑制MafA活性，阻断其与胰岛素基因启动子中C1元件结合下调胰岛素基因表达。另外，超氧阴离子通过激活线粒体膜上跨膜蛋白使ATP生成减少，而抑制胰岛素分泌 [11] 。从而导致高胰岛素血症及IR。

2.2. 交感神经兴奋机制

SAHS夜间间歇性低氧使交感神经和下丘脑-垂体-肾上腺轴兴奋性增高使机体释放较多的儿茶酚胺，儿茶酚胺通过促使糖原分解、异生及胰高血糖素作用导致糖耐量异常。交感激活的短期效应，降低外周组织对胰岛素敏感性、抑制胰腺分泌胰岛素和增加肝脏葡萄糖输出，增加IR [12] 。SAHS长期缺氧导致慢性交感神经系统兴奋导致胰岛素激素分泌增加，进一步加重糖代谢紊乱。

2.3. 炎症机制

炎症反应在2型糖尿病和SAHS发病过程中发挥重要作用，中性粒细胞浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量炎症因子 [13] 。高敏C反应蛋白(hsCRP)是SAHS发病的独立预测因子 [14] 。且与T2DM的发病有关系，并且与T2DM病人的高血糖水平相关 [15] 。肿瘤坏死因子a(TNF-a)通过一氧化氮途径诱导T2DM患者胰岛B细胞凋亡促进糖尿病发生 [16] 。通过促进血管内皮细胞及白细胞的黏附分子表达，加速活化淋巴细胞进入组织内，加剧炎症反应。造成血管阻塞，组织缺氧，加重SAHS缺氧。 [17] 研究显示SAHS发生率与白介素-6(IL-6)、可溶性细胞间粘附分子-1(sICAM-1)、hsCRP、TNF-a呈正相关，炎症因子水平增高是2型糖尿病患者发生SAHS的危险因素。 [18] 研究显示TNF-a、凝血酶原激活物抑制物(PIA)与空腹血糖及AHI相关，与夜间血氧饱和度负相关.脂多糖、单核细胞趋化蛋白(MCP)与血糖及AHI正相关，与夜间血氧饱和度负相关。这些炎症因子从一定程度上预测糖尿病及SAHS的危险性。

2.4. 铁代谢机制

铁在体内含量的高低对维持细胞正常生长和代谢起着重要作用。炎症与铁代谢显著相关，SAHS主要病理损害是机体长期间歇性缺氧使机体处于慢性炎症过程 [19] 。血清铁蛋白(SF)水平随AHI增加而升高，与AHI正相关。SF与T2DM、代谢综合征等密切相关。SF水平增高使糖尿病风险增高，通过拮抗胰岛素作用致组织对葡萄糖利用降低，致血糖升高 [20] 。

综上所述，SAHS患者夜间反复间歇性低氧可导致氧化应急反应、交感神经兴奋性增强、炎症因子明显升高、铁代谢异常等多种机制使胰岛素生物效应降低，导致IR及糖尿病，而IR及糖尿病更加剧SAHS患者的葡萄糖利用障碍，使血糖升高及糖代谢紊乱加重，而诱发和加重糖尿病的发生发展，持续气道正压通气(CPAP)治疗是T2DM合并SAHA患者的一种安全有效方法，不仅能改善患者睡眠呼吸和血糖，胰岛素抵抗、糖化血红蛋白、夜间缺氧，可以改善患者的生活质量 [21] ，还有利于血管内皮的恢复 [22] 。但其具体机制在进一步研究中，相信随着研究不断深入，将进一步揭示其高并发原因，进一步指导诊治。