帕金森病证型分布与证候特点的研究

Study on the Distribution and Syndrome Characteristics of Parkinson’s Disease

摘要: 目的：通过研究早中期帕金森病的证型分布规律以及证候特点，希望能够进一步为中医辨证分型治疗早中期帕金森病的临床推广提供重要依据。方法：通过多中心门诊途径收集符合纳入标准的早中期帕金森病患者，进行中医证候的辨别及相关内容的调查问卷。结果：308例受试者的证型分布从多到少依次是肝肾不足(40.9%)，气血不足(29.2%)，气滞血瘀(15.6%)，痰热动风(14.3%)。性别、年龄、病程、改良Hoehn-Yahr分级、运动症状(静止性震颤、肌强直)在证型之间均无统计学差异。痰热动风证型的患者UPDRS评分最高，气滞血瘀证型最低。四种证型仅在UPDRS IV评分比较上无统计学差异，余均有统计学差异。非运动症状中伴有快动眼期睡眠行为异常症状多见于肝肾不足和气血不足。伴有便秘症状多见于肝肾不足，气血不足和痰热动风。伴有抑郁症状在证型之间无统计学差异。结论：早中期帕金森病患者以肝肾不足证型为主，总体以虚证为主，肝肾不足在帕金森病的早中期贯穿始终。痰热动风的患者UPDRS评分最高，气滞血瘀最低。伴快动眼期睡眠行为异常症状多见于肝肾不足和气血不足，伴便秘多见于肝肾不足，气血不足和痰热动风。

Abstract: Objective: by studying the distribution law and syndrome characteristics of the early and middle stage of Parkinson’s disease, we hope to provide an important basis for the clinical application of TCM syndrome differentiation in early and middle stage Parkinson’s disease. Methods: patients with Parkinson’s disease in early and middle stages who met the inclusion criteria were collected through multi-center outpatient service. Results: the syndromic types of 308 subjects were mainly liver and kidney deficiency (40.9%), qi and blood deficiency (29.2%), qi stagnation and blood stasis (15.6%), phlegm, heat and wind (14.3%). There were no statistically significant differences in gender, age, course of disease, modified Hoehn-Yahr grading, motor symptoms (quiescent tremor, myotonia) between syndromes. The UPDRS score of phlegm, heat and wind syndrome was the highest, and the qi stagnation and blood stasis syndrome was the lowest. There was no statistical difference in the UPDRS IV scores among the four syndromes, and there were statistical differences in the rest. Non-motor symptoms accompanied by rapid eye movement phase sleep behavior abnormal symptoms are more common in the liver and kidney insufficiency and insufficient blood. Companion has constipation symptom to see at liver and kidney deficiency, qi and blood deficiency and Phlegm hot wind. There was no statistically significant difference between syndromes with depressive symptoms. Conclusion: in the early and middle stage of PD, liver and kidney insufficiency is the main type, and deficiency syndrome is the main type. Liver and kidney insufficiency runs through the early and middle stage of PD. The UPDRS score was highest in phlegm, heat and wind, and lowest in qi stagnation and blood stasis. Companion has sleep behavior with rapid eye movement is more common in liver and kidney insufficiency, insufficient blood. Companion has constipation symptom to see at liver and kidney deficiency, qi and blood deficiency and Phlegm hot wind.

1. 引言

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是一种常见的渐进性的神经退行性疾病。临床症状包括运动症状：静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势平衡障碍以及非运动症状：嗅觉减退、快动眼期睡眠行为异常、便秘和抑郁等 [1] 。帕金森病是一个多病因多因素的复杂的进展性疾病，现代医学认为本病与环境、基因、神经细胞老化加速、氧化应激与细胞凋亡、线粒体功能障碍、免疫炎症等因素有关 [2] 。主要发病年龄在65岁以上，男性高于女性，地域上无明显差别 [3] 。

西医目前治疗仍以药物治疗为首选。左旋多巴仍是治疗帕金森病运动症状的金标准，但临床发现长期服用会引起恶心、呕吐、直立性低血压、开关现象和运动障碍等不良反应，为减轻其副作用以及提高疗效，现在临床上主要用左旋多巴复方制剂 [4] 。但是也只能以缓解症状为主，无法阻止病情的进展。持续多巴胺能刺激治疗帕金森病将成为新的临床治疗方向。

而中医药方面，胡建华教授的滋补肝肾通络解毒法在治疗帕金森病积累了大量实践经验，在治疗原则、药物配伍、辩证用药、晚期疗效等方面体现了疗效稳定持久、毒副作用较小的综合优势 [5] 。导师袁灿兴主任继承胡建华教授治疗帕金森病的理法方药，在临床上治疗帕金森病时根据患者不同证候进行平颤方加减治疗。本次研究在此基础上探索早中期帕金森病的证型分布规律以及证候特点，为下一步中医辨证分型治疗早中期帕金森病的临床试验奠定一定的基础。

2. 研究材料与方法

2.1. 研究对象

来源于2017年5月11日~2018年5月11日于上海中医药大学附属龙华医院、上海交通大学附属新华医院、上海市中西医结合医院、上海市普陀区中医医院四家医院门诊就诊的早中期帕金森病患者。

2.2. 诊断标准

2.2.1. 纳入病例标准

1) 根据2016年中华医学会神经病学分会运动障碍及帕金森病学组制定的“帕金森病的诊断”标准 [1] 。

2) 根据1991年11月第三届中华全国中医学会老年脑病学术研讨会制订的“中医老年颤证诊断和疗效评定标准”，分为气血不足、气滞血瘀、痰热动风、肝肾不足、阴阳两虚5种证型 [6] 。

3) 年龄30~80岁者，性别不限。

4) 改良Hoehn-Yahr分级小于等于3级。

5) 患者自愿参加，并且签署知情同意书。

2.2.2. 排除病例标准

1) 改良Hoehn-Yahr分级大于3级。

2) 继发性帕金森病。

3) 伴随其他严重的中枢神经系统疾病。

4) 有严重心、肺、肾疾病，精神病患者。

5) 滥用药物史或酗酒史。

6) 孕期及哺乳期妇女。

2.3. 研究方法

对四家医院门诊收集到的早中期帕金森病患者，首先由2名中医专业的医师进行中医证型的辨别，若二者辨别一致，则直接判断患者的中医证型；若二者辨别不一致，则由上级医师再进行辨别。后由受过培训的医师对患者进行基本资料的采集，改良Hoehn-Yahr分级的评估，帕金森病综合评分量表UPDRS的评分记录，以及运动症状(静止性震颤、肌强直)和非运动症状(快动眼期睡眠行为异常、便秘、抑郁)的记录。

2.4. 统计学方法

所有数据资料录入EpiDate3.1软件汇总，采取双人双录并且进行校对。应用SPSS19.0软件进行数据分析。计量资料如果符合正态分布采用均数 ± 标准差(X ± S)描述，不符合条件采用中位数(四分位数间距)表示。计数资料采用率表述。多组间计量资料满足正态分布和方差齐性检验采用One-Way ANOVA方差分析，组间两两比较采用LSD (SNK法)。如果不满足条件采用非参数检验。计数资料的比较符合条件采用Pearson卡方检验，不符合条件则采用Fisher确切概率法。

3. 研究结果

受试者一共纳入308例，均符合标准，没有剔除病例。男性患者159例(51.6%)，女性患者149例(48.4 %)，男女比例为1.07:1。患者年龄最小39岁，最大89岁，平均年龄是67.12 ± 0.42岁，高峰年龄在60~69岁之间。通过统计分析，患有其他八大系统疾病史(循环系统、消化系统、血液系统、内分泌系统、呼吸系统、泌尿生殖系统、免疫系统以及神经系统其他方面疾病)对于四种证型的分布规律无干扰，统计学上无统计学意义的差距(P > 0.05)。

3.1. 中医证型的分布规律

如表1所示，本次受试者的证型分布从多到少依次是肝肾不足126例(40.9%)，气血不足90例(29.2%)，气滞血瘀48例(15.6%)，痰热动风44例(14.3%)。说明早中期帕金森病以肝肾不足为主，以虚证为主。

Table 1. Distribution rules of TCM syndromes

表1. 中医证型的分布规律

3.2. 性别分布情况

表2提示，308例受试者中男性患者比例略大于女性患者。其中气血不足的患者男性比例略低于女性，气滞血瘀的患者男女比例一样，痰热动风和肝肾不足的患者男性病例数均多于女性。但是经过统计分析，受试者中中医证型之间的性别分布无明显差异。

Table 2. Distribution of gender (case (%))

表2. 性别的分布情况(例(%))

3.3. 年龄分布情况

早中期帕金森病患者以老年人居多，年龄高峰在60~69岁之间，四种证型的平均年龄也在此范围，其中表3可示，痰热动风的患者平均年龄最大，其次是肝肾不足，气滞血瘀稍低，气血不足的患者平均年龄最小。但是经过统计分析，受试者中中医证型之间的年龄分布未发现明显差异。

Table 3. Distribution of age ( X ¯ ± S )

表3. 年龄的分布情况( $\bar{X}\pm S$ )

3.4. 病程分布情况

早中期帕金森病患者的病程集中在3~6年以及3年以内，四种证型中还是痰热动风的患者平均病程最长，为5.09 ± 0.63年，其后依次是肝肾不足、气血不足、气滞血瘀的患者。但是经过统计分析，如表4，受试者中中医证型之间的病程分布无明显差异。

Table 4. Distribution of disease course (rank mean)

表4. 病程的分布情况(秩均值)

3.5. 改良Hoehn-Yahr分级的分布情况

表5可以发现，肝肾不足在帕金森病的早中期贯穿始终，总体以虚证为主，实证多见于早期帕金森病患者。但是经过统计分析，受试者中中医证型之间的改良Hoehn-Yahr分级尚未发现明显差异。

Table 5. Distribution of modified Hoehn-Yahr grading (case)

表5. 改良Hoehn-Yahr分级的分布情况(例)

3.6. 运动特征的分布情况

3.6.1. 运动症状的分布情况

Table 6. Distribution of first-episode symptoms

表6. 首发症状的分布情况

Table 7. Distribution of present symptoms

表7. 目前症状的分布情况

根据2016最新帕金森病诊断标准，3个核心运动症状中“运动迟缓”必备，因此此次研究患者的首发运动症状和目前运动症状主要以静止性震颤和肌强直症状为主。研究发现早中期帕金森病患者的首发运动症状以静止性震颤为主，并且四种证型均以静止性震颤为主。首发症状既有静止性震颤又有肌强直症状的患者较少，只占全部受试者的4.9%。收集资料时发现患者的运动症状均较前进展，虽仍然以静止性震颤为主，但是既有静止性震颤又有肌强直症状的患者较前明显增多，占全部受试者的24.7% (见表6、表7)。但是经过统计分析，不管是首发症状还是目前症状，中医证型之间对于静止性震颤、肌强直的发病均未发现之间的差异。

3.6.2. 帕金森病综合评分量表UPDRS的比较

表8所示，在帕金森病综合评分量表UPDRS与早中期帕金森病中医证型的相关性研究发现，不管是UPDRS总分还是各个亚项(UPDRS I、UPDRS II、UPDRS III、UPDRS IV)都是痰热动风的患者评分最高，气滞血瘀最低。UPDRS总分、UPDRS I评分、UPDRS II评分、UPDRS III评分在早中期帕金森病患者的中医证型之间均存在差异，痰热动风的患者病情相对较重，气滞血瘀的患者病情较轻。UPDRS IV评分在早中期帕金森病患者的中医证型之间尚未发现明显的差异。

Table 8. Comparison ( X ¯ ± S ) score of UPDRS comprehensive score scale for Parkinson’s disease

表8. 帕金森病综合评分量表UPDRS的比较( $\bar{X}\pm S$ )分

注：与痰热动风证型的UPDRS及各亚项的评分比较，^#P < 0.05，^##P < 0.01。

3.7. 非运动特征的分布情况

在非运动特征方面，主要研究伴有快动眼期睡眠行为异常症状、便秘症状、抑郁症状三个常见的非运动症状在中医证型的分布情况。收集的308例受试者中，伴有便秘症状的患者最多(76例)，其次是快动眼期睡眠行为异常症状的患者(57例)，伴有抑郁症状的患者最少(20例)。表9可见，早中期帕金森病患者伴有快动眼期睡眠行为异常症状多见于肝肾不足和气血不足。伴有便秘症状多见于肝肾不足，也常见于气血不足和痰热动风。伴有抑郁症状在中医证型之间未发现明显差异。

Table 9. Distribution of non-motor symptoms (case (%))

表9. 非运动症状的分布情况(例(%))

注：便秘中与痰热动风证型的比较，^#P < 0.05，^##P < 0.01。RBD中与肝肾不足证型的比较，^△P < 0.05，^△△P < 0.01。

4. 分析与讨论

帕金森病属于传统医学“颤证”的范畴，虽然中医典籍中没有明确提到过帕金森病、颤证等病名，但中医药对于帕金森病的认识和治疗历史悠久，积累了丰富的经验、理论和一些有效的方剂。直至1991年中华全国中医药学会老年医学会才将本病病名确定为“颤证”。

本次研究一共收集了308例早中期帕金森病患者，证型分布从多到少依次是肝肾不足的患者126例(40.9%)，气血不足的患者90例(29.2%)，气滞血瘀的患者48例(15.6%)，痰热动风的患者44例(14.3%)。

首先，肝肾不足的早中期帕金森病患者在证型分布比例上最多，男性患者多于女性患者。年龄高峰在60~69岁之间。肝肾不足在帕金森病的早中期贯穿始终，但以改良Hoehn-Yahr 1.5级、2级多见。肝肾不足与静止性震颤、肌强直发病以及帕金森病综合评分量表UPDRS均未发现明显相关性。在三种非运动症状方面，伴有快动期睡眠行为异常、便秘、抑郁症状均较常见。《素问·阴阳应象大论》“年四十而阴气自半也”，年过半百，气血脏腑功能衰减，肝肾同源，肾藏精、肝藏血，精血互化，精血同源。肾阴不足，阴不潜阳，阳亢引动肝风以及肝血亏虚，四肢筋脉失于濡养，均可导致肢摇、震颤等症状。肝肾精血亏虚，肾气不足则脑髓空虚，可见震颤不能自主，肢体强直，神呆等症状。肝肾精血亏虚，加之阴虚火旺，损失阴液，肠道失于濡润，可见便秘症状。肝肾精血亏虚，阴虚则热，热扰心神，导致失眠多梦，加上此病严重影响了老年人的身体健康和生活质量，也为患者家庭增加了生活方面、经济方面等等更大的负担，日久可致郁。

第二，气血不足的早中期帕金森病患者在证型分布上也是比较多，男性患者的数量略低于女性患者。年龄高峰在60~69岁之间。此证型的患者平均年龄最小。以改良Hoehn-Yahr 1.5级为主。在运动症状方面，既有肌强直又有静止性震颤的患者发病率较高，但是中医证型之间比较无统计学差异(P > 0.05)。与帕金森病综合评分量表UPDRS未发现明显相关性。在三个非运动症状方面，伴有快动眼期睡眠行为异常、便秘症状比较常见。《赤水玄珠》提出气虚、血虚均可引起颤证。高鼓峰在《医宗己任编》中提出，颤证以气虚为本，以补益为重要的治疗法则。老年人气血脏腑功能衰减，加上久病伤气耗血，气虚血少，不能荣养四肢，筋脉失养，出现肢摇、震颤、强直等症状。气血亏虚也可导致传导无力，可见便秘。

第三，气滞血瘀的早中期帕金森病患者在证型分布比例上较低，仅稍微高于痰热动风。男女比例无明显差别，年龄高峰在60~69岁之间，病程最短。以改良Hoehn-Yahr 1.5级、2级为主。在帕金森病综合评分量表UPDRS上，不管是UPDRS总分还是各个亚项都是气滞血瘀的患者评分最低。早中期帕金森病患者因发病年龄普遍偏大，加上动作迟缓少动，气血运行不畅，气滞血瘀，导致筋脉失养出现肢摇、震颤的症状。

第四，痰热动风的早中期帕金森病患者在证型分布上最少，男性患者比例高于女性患者。年龄高峰也是在60~69岁之间，此证型的患者平均年龄最大，但是与平均年龄最小的气血不足比较无统计学差异(P > 0.05)，而且在30~39岁之间的早中期帕金森病患者只有1例，就是痰热动风的患者。平均病程也是最久，但与病程时间最短的气滞血瘀比较无统计学差异(P > 0.05)。以改良Hoehn-Yahr 2级为主。在帕金森病综合评分量表UPDRS评分上，不管是UPDRS总分还是各个亚项的评分(UPDRS I、UPDRS II、PDRS III、UPDRS IV)都是痰热动风的患者最高。在非运动症状方面，伴有便秘和抑郁症状比较常见。《医学纲目》阐明了风寒、热邪、湿痰均可作为病因生风致颤。患者平素急躁易怒，肝气郁结，化热生风，上冲头部或侵扰四肢，扰动筋脉，出现头摇肢颤。或者平时喜欢高粱厚味，嗜酒吸烟，损伤脾胃，易聚湿生痰，痰阻气机，血运不畅，经脉失养，出现强直症状。两者可以相互转化，热甚灼液成痰，积痰日久容易化热，痰热互结，热极生风，经脉失于约束，出现肢摇、震颤症状。体内有热邪，耗伤津液，导致肠道干燥，出现排便困难。本身暴怒伤肝，肝气郁结，加上痰热病邪，阻滞气机，气机不畅，日久可见郁病。

最后，根据临床观察以及以往的研究发现，阴阳两虚多见于帕金森病的晚期患者 [7] ，本身久病容易伤阴伤阳，加上帕金森病以肝肾不足为主，肝肾阴虚日久，伤阴液，阴液亏损，导致阳气生化不足，最终可导致阴阳两虚。本次课题未收集到阴阳两虚的患者。

当然，在研究过程中也存在一些问题，本研究样本量还是比较少，临床资料的收集和比较上不全面。为减小误差，可进一步扩大样本量，可以进一步完善帕金森病的相关因素。滋补肝肾通络解毒法是上海市名老中医胡建华教授在继承传扬中医学理论的基础上，经过数十年的临床实践总结出来的治疗帕金森病的中医治疗法则。导师袁灿兴主任在此基础上继承发展，临床上根据患者不同证候进行平颤方加减治疗，肝肾不足的患者加用熟地、肉苁蓉加重滋补肝肾之力；气血不足的患者加用黄芪、丹参益气养血；气滞血瘀的患者加用桃仁、木香行气除瘀；痰热动风的患者加用青礞石、大黄清热豁痰。希望下一步通过临床试验来观察中医辨证分型治疗早中期帕金森病的临床疗效。

致谢

回顾这三年，要感谢的人很多，最感谢的是我的导师袁灿兴主任！感谢大学以及医院所有老师、同学、医护人员对我的指导和栽培！最后感谢我的家人对我的支持和理解！