摘要:
目的：探讨非高危穿透性角膜移植术后使用他克莫司眼液(Tacrolimus, FK506)与1%环孢素A眼液(1% cyclosporine A, 1% CsA)干眼患者标准评分(Standard Patient Evaluation of Eye Dryness, SPEED)、眼表疾病评分(Ocular Surface Disease Index, OSDI)的变化。方法：采用前瞻性病例对照研究，选取非高危穿透性角膜移植手术患者共38例，38眼，按照区组随机原则分为A组(FK506组) 21例、B组(1% CsA组) 17例，术后同时使用抗生素、激素眼液，分别于术前、术后进行裂隙灯观察植片透明度，并完成SPEED、OSDI问卷调查表，结果采用SPSS 19.0软件进行统计分析。结果：A、B组SPEED、OSDI评分在术前、术后1周、1月、3月差异无统计学意义，术后6月SPEED评分差异有显著统计学意义(P = 0.017)，OSDI评分差异有统计学意义(p = 0.042)。结论：非高危穿透性角膜移植术后6月使用FK506组舒适度较1% CsA组高，可为非高危角膜移植术后免疫抑制剂的选择提供参考依据。
Abstract:
Objective: To investigate the changes of tacrolimus (FK506) and 1% cyclosporine A, 1% CsA in patients with dry eye (Standard Patient Evaluation of Eye Dryness, SPEED) and Ocular Surface Disease Index, OSDI in patients with dry eye after non-high-risk penetrating corneal transplan-tation. Methods: In the prospective case-control study, 38 patients with non-high-risk penetrat-ing corneal transplantation were selected, 38 eyes were randomly divided into group A (0.1% FK506 group) 21 cases, group B (1% CsA group) 17 cases. Results: The difference of SPEED and OSDI scores in group A and B was not statistically significant in preoperative, postoperative 1 week, 1 month and 3 month, and the difference of SPEED scores in postoperative 6 month was significant (P = 0.017), and the difference of OSDI score was statistically significant (P = 0.042). Conclusion: The comfort of FK506 group was higher than that of 1% CsA group after non-high-risk penetrating corneal transplantation, which could provide reference for the selec-tion of immunosuppressant after non-high-risk corneal transplantation.
1. 引言
角膜移植手术是治疗角膜盲的唯一方法，也是对角膜和眼表损伤较大的手术之一，术中角膜感觉神经末梢被切断、术后炎症、免疫排斥反应、角膜缝线以及角膜曲率变化均会引起泪液质、量及流动性改变 [1]。无论是手术本身、还是术后长期所用激素、免疫抑制剂眼液均对角膜、眼表或睑板腺产生影响，加上眼表微环境的变化使干眼成为角膜移植术后常见的并发症，患者会有眼红、痒等不适症状 [2] [3] [4]。目前患者术后使用的免疫抑制剂主要是FK506及1% CsA。评价角膜移植术后是否存在干眼及眼表损伤主要诊断依据为裂隙灯检查、泪河高度、角膜荧光素钠染色、睑板腺脂质层厚度检查。眼表疾病评分指数(SPEED、OSDI)问卷调查作为无创性的辅助评价标准尚无文献报道应用于角膜移植术后患者的干眼症状评估。本文通过统计非高危角膜移植患者分别使用FK506、1% CsA眼液1月、3月、6月眼表疾病评分指数(SPEED及OSDI)问卷调查评分，为非高危角膜移植术后局部免疫抑制剂的选择提供临床参考。
2. 资料与方法
2.1. 一般资料
选取2016年1月01日至2017年12月31日就诊于昆明医科大学附属甘美医院眼科行穿透性角膜移植手术的患者共38例，38眼，男23例，女15例，年龄：18~66岁，平均42.21 ± 6.75岁。按照区组随机原则随机分为A组21例(FK506组)、B组17例(1% CsA组)，受体均为非高危角膜移植患者，具体角膜病种见表1。
入选标准：1) 年龄≥18岁，性别和种族不限；2) 接受第一次角膜移植手术的患者；3) 无严重的心脑血管疾病，行动自如；4) 能定期接受术后检查和随访；5) 受试者、项目参与人员仔细阅读并同意知情同意书内容，双方已签名。排除标准：具备下列情况之一者即排除：1) 眼表如下异常之一：如沙眼、类天疱疮、化学伤、热烧伤、放射损伤等；2) 眼睑异常(如睑内翻、睑外翻、肿瘤、水肿、眼睑痉挛、眼睑闭合不全、严重倒睫、严重上睑下垂)影响任一眼的眼睑功能；3) 既往曾行过内眼手术及角膜移植手术；4) 感染性角膜病变活动期；5) 研究者判断受试者无法依从研究要求；6) 孕妇、哺乳期妇女。
Table 1. Species of receptor keratopathy
表1. 受体角膜病种情况
2.2. 方法
所有患者由我院同一角膜移植专家完成穿透性角膜移植术，术后按照我国2016年发表的《我国角膜移植手术用药专家共识角膜移植手术用药专家共识》 [5] 使用抗生素、激素、免疫抑制剂眼液，激素眼液。术后1月用药频度由每天4次逐渐减为每天3次，术后3个月改为每天2次，术后6个月改为中低浓度糖皮质激素维持，如0.1%氟米龙眼液，每天1或2次。A、B两组术后联合糖皮质激素眼液应用，FK506与1% CsA眼液在角膜移植手术后的前3个月，每天点眼4次，以后逐渐减量，术后6月改为每天点眼2次。分别于术前、术后1月、3月、6月进行随访裂隙灯检查角膜情况并完成SPEED、OSDI问卷调查表。该问卷由干眼工作小组(DEWS) 2007年制定，并在全球推荐使用其中文版。SPEED问卷可以很好地筛选出潜在的干眼患者；OSDI问卷评估眼表疾病症状的严重程度、干眼发生的相关环境因素等。SPEED评分标准如下：0~5分(无症状)，6~14分(轻、中度症状)，15~28分(严重症状)；OSDI评分标准如下：0~12 (无症状)，13~32 (轻、中度症状)，33~100 (严重症状) [6] [7]。结果应用SPSS 19.0软件进行统计分析，采用Wilcoxon秩和检验，p < 0.05结果有统计学意义。
3. 结果
本研究中年龄平均42.21 ± 6.75岁，男性患者占60%，性别与年龄差异无统计学意义。38例患者在随访过程中失访人数FK506组有4例、1% CsA组有3例。其余患者均未发生角膜溃疡，其中FK506组有2例在术后6月时发生内皮型轻度排斥反应，角膜轻度水肿，1% CsA组有3例在术后3月时发生基质型排斥反应，经全身静滴激素及球旁注射激素后排斥反应好转。
1) 穿透性角膜移植术前使用SPEED问卷调查表评分表评分，A组(FK506组)、B组(1% CsA组)比较差异无统计学意义，(p = 0.149)；术后1月比较两组间差异无统计学意义，(p = 0.849)；术后3月比较两组间差异无统计学意义，(p = 0.810)；术后6月比较两组间差异有统计学意义，(p = 0.017) (如表2所示)。
2) 穿透性角膜移植术前使用OSDI问卷调查表评分表评分，A组(FK506组)、B组(1% CsA组)比较两组间差异无统计学意义(p = 0.343)；A、B组SPEED问卷调查表评分表评分术后1月差异无统计学意义(p = 0.175)、术后3月差异无统计学意义(p = 0.231)；术后6月差异有统计学意义(p = 0.042) (如表3所示)。
Table 2. Comparison of SPEED scores between FK506 and 1% CsA after corneal transplantation
表2. 角膜移植术后FK506与1% CsA治疗不同时间症状SPEED评分比较
Table 3. Comparison of OSDI scores between FK506 and 1% CsA after corneal transplantation
表3. 角膜移植术后FK506与1% CsA治疗不同时间症状OSDI评分比较
4. 讨论
既往研究表明 [8] 角膜移植术后干眼可于术后短时间内出现，术前有干眼症状的患者术后表现会更严重，其临床表现包括干涩感、异物感、视疲劳伴视力波动等。而干眼导致的泪膜不稳定又将影响角膜植片上皮的修复延迟、加重眼表炎症反应，从而加大了术后上皮型角膜移植排斥反应的发生率，因此保证角膜移植术后眼表状态的稳定尤为重要。角膜移植患者术后早期存在不同程度上皮点片状缺损，频繁使用荧光素钠染色检查可能影响角膜上皮的愈合与修复，我们在前期研究中发现角膜移植患者术后因为角膜曲率的改变导致泪膜破裂时间无法准确测出。SPEED及OSDI评分表可以作为临床实践和流行病学研究中的一种衡量干眼症严重程度的指标 [9] [10]。我们使用无创的SPEED问卷及OSDI问卷评估眼表疾病症状的严重程度、干眼发生的相关环境因素等，有助于筛查出早期干眼症患者，为及时做处理提供有价值的诊断依据。
目前患者角膜移植术后使用的免疫抑制剂主要为FK506、1% CsA。FK506作用部位在T淋巴细胞激活过程中的特异性的配体和早期的基因转录之间，它的免疫抑制强度是CsA的10~100倍 [11]，孢素A滴眼液为油性制剂，具有包括刺激、视力模糊、角膜毒性等的局部副作用 [12]。使用0.1%他克莫司滴眼液的高危角膜移植患者免疫排斥反应发生率低，同时发生不良反应较少 [13]。这两种眼液对眼表的影响有研究提示1% CsA、FK506、雷帕霉素的角膜上皮细胞毒性均随浓度、时间的增加而加大，FK506、雷帕霉素的角膜上皮细胞毒性均小于1%环孢霉素 [14] [15]。有文献报道治疗严重干眼症选择的是0.05% CsA，0.03% FK506 [16]，本文中角膜移植患者术后使用的为1% CsA，0.1% FK506，此浓度对于治疗干眼症的有效性及安全性，对角膜移植术后眼表的影响尚未见报道。
本研究发现角膜移植术后使用FK506及1% CsA后SPEED、OSDI问卷调查表评分表评分在术后1月、3月差异无统计学意义，术后6月差异有统计学意义。考虑与术后6月内患者角膜植床与植片之间的神经纤维连接尚未完全恢复，角膜知觉减退，对于外界环境改变不敏感有关。本研究术后6月患者基本停用抗生素眼液，使用激素类眼液频率也减少为隔日1次甚至停用，仅使用免疫抑制剂眼液1~2次/日，体现出使用不同种类免疫抑制剂眼液对眼表的影响。本实验结果提示在植片植床神经感受没有恢复的阶段(术后3月)轻中度不适的人数偏多，而恢复了之后人数反而减少。考虑与术后3月内患者使用激素眼液、眼膏、抗生素眼液的频次较术后6月明显增多，滴眼液本身所含防腐剂会导致眼表不适感有密切关系。
本研究中的纳入病例均不是高危角膜移植患者，术后选择免疫抑制剂眼液没有特殊要求。发现术后6月使用FK506患者SPEED、OSDI评分明显低于使用1% CsA组，提示角膜移植术后6月患者使用FK506舒适度更好，可结合患者耐受及经济情况为术后长期使用免疫抑制剂眼液提供依据。由于角膜供体严重匮乏，本研究的样本量偏少，且两组患者在随访期共有7例患者失访，在今后的临床工作中将继续扩大样本量及尽量减少失访量进行观察。
致谢
感谢所有角膜供体捐献患者及参加随访患者对问卷调查填写的积极配合。
基金项目
云南省卫生和计划生育委员会项目，项目编号：2016NS333。
NOTES
*通讯作者。