1. 引言
原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC),又称原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis),是一种以慢性进行性的胆汁淤积为特征的自身免疫性肝病 [1]。炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一类肠道慢性非特异性炎症性疾病,主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(crohn’s disease, CD) [2]。西方国家人群中60%~80%的PBC患者合并IBD (以UC为主),亚洲国家PBC患者中合并IBD的比例相对较低,发生结直肠上皮内瘤变和结直肠癌的风险更高 [3]。本文报道1则病例,患者因难治性黄疸收治入院,排除了胆道感染、胆道梗阻、恶性肿瘤等原因,诊断为PBC,并且通过肠镜检查发现合并IBD。本文探讨PBC合并IBD的诊疗方式,为难治性黄疸的中西医结合诊治提供新的思路。
2. 病例摘要
患者,男,63岁,因“身目黄染伴腹痛1月”入院。患者既往乙肝肝硬化病史20余年,平素服用阿德福韦酯抗病毒,症情控制稳定。2020年4月11日因腹痛至张家港澳洋医院就诊,查上腹部CT示:胆囊增大,胆囊结石,胆囊管、胆总管下端结石,肝硬化,门静脉高压,脾大。肝功能:ALT:1026 U/l,AST:910 U/l,r-GT:93 U/l,TBIL、DBIL正常。血AMY:129 U/l。乙肝两对半示小三阳。HBV-DNA:1398.3 IU/ml。予恩替卡韦抗病毒,天晴甘美、还原性谷胱甘肽保肝降酶,奥硝唑、舒普深、莫西沙星抗感染,加贝脂抑制胰腺分泌等治疗后,复查MRCP:胆囊胆囊管结石,胆囊炎,肝硬化,脾大,门静脉高压。肝功能:ALT:139 U/l,AST:93 U/l,r-GT:126 U/l。疼痛缓解后未行手术出院。2020年5月1日患者复因腹痛就诊,查肝功能:ALT:121 U/l,AST:114 U/l,r-GT:246 U/l,AKP:160 U/l,TBIL:80.1 umol/l,DBIL:42.2 umol/l。HBV-DNA:186.56 U/ml。AFP:26.85 ng/ml。全腹部CT:胆囊增大,胆总管扩张,胆总管下端结石,肝硬化。胃镜:食管静脉轻度曲张,浅表-萎缩性胃炎伴糜烂,十二指肠球部溃疡。经抗病毒、保肝降酶、抗感染治疗后,复查肝功能:ALT:46 U/l,AST:78 U/l,r-GT:148 U/l,AKP:134 U/l,TBIL:245.0 umol/l,DBIL:126.6 umol/l。上腹部增强MRI:结节型肝硬化,脾饱满,脾门处静脉曲张。肝右叶微小囊肿,左肾微小囊肿,胆囊增大。两侧胸腔积液。经治疗后患者疼痛未见明显好转,肝功能反复,黄疸持续升高。
2020年5月12日转入我院。现症:身、目、小便黄染,上腹部疼痛,乏力明显,胃纳差,大便粘滞不爽,2~3日/次,黄色软便,小便可。查体:神清,皮肤巩膜黄染,皮肤未见瘀斑瘀点,腹软,上腹部压痛,无反跳痛,墨菲氏征(+),麦氏征阴性,移动性浊音阴性。舌淡苔黄腻,脉细滑。入院诊断为:西医诊断:黄疸(阻塞性黄疸?肝细胞性黄疸?)、慢性乙型肝炎乙肝后肝硬化(慢加急肝衰竭?)、胆囊炎胆结石、胆源性胰腺炎、慢性萎缩性胃炎、十二指肠球部溃疡、高血压病3级;中医诊断:黄疸病,湿热内蕴证。
为明确诊断,完善相关检查。入我院后查肝功能:ALT:75 U/l,AST:119 U/l,r-GT:58 U/l,AKP:89 U/l,TBIL:206.2 umol/l。B超:肝右叶稍低回声,MT可能。全腹部CT:全腹部CT:胆囊增大,胆总管扩张,胆总管下端结石,肝硬化。MRCP:胆囊胆囊管结石,胆囊炎,肝硬化,脾大,门静脉高。PET-CT:右下腹回肠局灶性FDG代谢增高影(右侧腰大肌旁较明显),考虑炎性病变可能大,建议必要时结合小肠镜。肠镜:炎症性肠病。结肠组织病理:炎症性肠病。IgG4:2.65,ANA:抗核抗体1:320,ENA:抗M2抗体:++,抗M2-3E抗体:+。排除胆道感染或胆道梗阻诱发的黄疸可能,排除肿瘤诱发胆红素增高可能,明确诊断为:西医诊断:原发性胆汁性肝硬化合并炎症性肠病、慢性乙型肝炎、乙肝后肝硬化、胆囊炎胆结石、胆源性胰腺炎、慢性萎缩性胃炎、十二指肠球部溃疡、高血压病3级;中医诊断:黄疸病,湿热内蕴证。
临床治疗:予天晴甘美保肝,喜美欣退黄,泮立苏抑酸护胃,恩替卡韦抗病毒,甲硝唑、头孢吡肟、莫西沙星抗感染,捷舒营养支持,VC、VB6营养支持,善宁抑制胰腺分泌。患者舌淡苔黄腻,脉细滑,四诊合参,证属黄疸病湿热内蕴证(湿重于热),治拟利胆退黄,化湿和胃,予二陈汤和藿朴夏苓汤加减。处方:半夏15 g、陈皮15 g,茯苓9 g,甘草6 g,藿香9 g,厚朴9 g、薏苡仁12 g,泽泻15 g、垂盆草15 g、鸡骨草15 g、金钱草15 g、海金沙15 g、车前草15 g、佩兰9 g,共7剂。
2020年5月18日二诊:患者身、目、小便黄染,上腹部疼痛减轻,口干口苦,脘腹胀满,胃纳差,大便难,2~3日/次。复查肝功能:ALT:62 U/l,AST:109 U/l,r-GT:58 U/l,AKP:102 U/l,TBIL:183.7 umol/l。舌淡苔厚黄腻,脉弦滑。证属黄疸病湿热内蕴证(热重于湿),治拟清热化湿,利胆退黄,通腑泻热,予茵陈蒿汤合调味承气汤加减。处方:茵陈18 g、栀子12 g、生大黄3 g、甘草6、垂盆草15 g、鸡骨草15 g、金钱草15 g、虎杖15 g、海金沙15 g、车前草15 g,共7剂。结合肠镜结果,加优思弗促进胆汁排泄、丙氨酰谷氨酰胺保护肠粘膜,清肠栓清热解毒化湿。
2020年5月26日三诊:患者身、目、小便黄染较前好转,上腹部疼痛减轻,时有乏力,口干仍有,口苦不明显,胃纳改善,大便1次/日,黄色软便。复查肝功能:ALT:65 U/l,AST:111 U/l,r-GT:105 U/l,AKP:88 U/l,TBIL:86.5 umol/l。MRCP:MRCP未见明显异常,肝硬化,脾肿大,少量腹腔积液,十二指肠降部憩室。舌淡苔薄黄腻,脉弦滑,证属黄疸病气阴亏虚兼瘀血证,治拟益气养阴,疏肝活血,予一贯煎合复元活血汤加减。处方:北沙参9 g、麦冬9 g、生地黄15 g、枸杞子9 g、川楝子9 g、柴胡15g、红花6 g、甘草、3 g,制大黄9 g,桃仁9 g、黄芩9 g、垂盆草15 g、鸡骨草15 g、茵陈15 g、虎杖15g、丹皮9,共14剂。
2020年6月10日四诊:患者无身、目黄染,时有乏力,胃纳尚可,大便1次/日,黄色软便,小便可。舌淡苔薄白,脉细弦。证属肝肾不足兼瘀血证,治拟补益肝肾,活血化瘀,予失笑散合二至丸加减。处方:五灵脂9 g、蒲黄9 g、墨旱莲15 g、女贞子9 g、柴胡9 g、茯苓15 g、米仁15 g、丹参9 g、黄芩6 g、垂盆草15 g、鸡骨草15 g、乌药9 g、枳实9 g,共28剂。
2021年1月4日随访:患者半年余症情稳定,复查肝功能:ALT:25 U/l,AST:38 U/l,r-GT:808 U/l,AKP:83 U/l,TBIL:21 umol/l。B超:肝硬化,脾大。
3. 讨论
PBC是一种由免疫介导损伤的慢性胆汁淤积性肝病,其发病机制可能与遗传、环境污染、胆道损伤、免疫耐受缺失等因素密切相关 [4]。IBD是一种病因及发病机制未明,以慢性非特异性肠道炎症为主要表现的疾病 [5]。除肠道病变外,还可伴多器官、多系统受累,其中肝胆并发症如PBC,是常见的肠外表现,对IBD的病死率具有重要影响 [6]。有研究发现,PBC伴IBD患者的病情往往较单独UC患者病情轻,炎症往往局限于部分结肠 [7],对PBC患者进行结肠镜的定期检查能及早发现IBD。本例患者初期黄疸属梗阻和肝细胞性复合性黄疸,消炎抗感染治疗后以肝细胞性黄疸为主。诊断中有乙肝,肝硬化结节,胆囊炎胆结石伴胰腺炎,经过治疗效果不明显,在排除胆道感染、胆道梗阻、恶性肿瘤等其他原因后,可以诊断为原发性胆汁性肝硬化合并炎症性肠病。
对于PBC合并IBD没有特异性的治疗方案,使用UDCA促进胆汁排泄为首选方案 [8]。此外有学者报道 [9],PBC合并UC具有独特的结肠镜检查特征,会增加结直肠肿瘤发展的可能性,使用美沙拉嗪治疗可缓解结肠炎症。本例患者就诊前已进行抗病毒、保肝降酶、抗感染等治疗,肝功能仍有反复,黄疸进行性升高。在配合中药治疗1个月后,TBIL逐渐降低,半年后恢复正常水平,症状较前明细缓解,说明中药在治疗PBC合并IBD中起到重要作用。
PBC属于中医学“黄疸”范畴,本病系在先天禀赋异常基础上,再适逢六淫七情之外感内伤,或劳累过度,诱发本病,基本病机是本虚标实,虚主要表现在阴精亏耗,肝肾不足,实则以湿热、血瘀、气滞、痰浊最常见 [10]。本例患者在病程进展中,辨证湿热内蕴湿重于热、热重于湿、气阴亏虚兼瘀血、肝肾不足兼瘀血证。同时在治疗过程中,因为合并IBD,还注重通俯泻热。针对患者的临床表现,在西医综合治疗基础上,采用清热利湿健脾,兼凉血活血通络法治疗,后续补益肝肾,活血通络,取得了良好疗效,提示中医在治疗PBC合并IBD过程中可发挥重要作用。
基金项目
国家自然科学基金(81703988);上海市科委科研项目(19ZR1458100);上海市进一步加快中医药事业发展三年行动计划[ZY(2018-2020)-ZYBZ-20];新兴前沿技术联合攻关项目(SHDC12019118);上海市科委科技创新行动计划(20Y21902400)。