探索中西医治疗国内前十种常见癌症的临床疗效

Meta-Analysis of Combined Treatment of Integrated Traditional Chinese Medicine and Western Medicine in Treatment of Top 10 Cancers in the World

摘要: 目的：本研究采用系统评价及Meta分析方法，探索中医治疗全球前十种常见癌症的临床疗效。方法：使用计算机检索中国知网数据库自2010年1月至2021年6月有关中医药治疗全球前十种常见肿瘤的临床随机对照(RCT)研究。按照设定纳入排除标准筛选文献后，应用Cochrane偏倚风检评估工具进行偏倚风检评估，并采用Review Manager 5.4.1软件对数据进行Meta分析。结果：本研究共纳入80篇临床随机对照试验文献。中西医合壁治疗试验组总缓解率为55.5%。较单纯西医对照组总缓解率40.1%为高。Meta分析显示与单纯西医药对照组相比，配合使用中医药治疗更能缓解肿瘤[OR = 2.01, 95% CI (1.80, 2.24), P < 0.05]。结论：中西医联合治疗肿瘤的总缓解率，优于单纯使用西医药治疗，且差异具有统计学上的意义。

Abstract: Objective: To systematically investigate the clinical effect of combined treatment of integrated traditional Chinese Medicine (TCM) and Western Medicine in treating the top 10 cancers in the world. Methods: Randomized controlled trials (RCTs) of TCM and Western Medicine therapy of each top 10 cancers dated from January 2010 to June 2021 were searched from the China jour-nal full text database (CNKI). After screening the literatures according to the defined exclusion criteria, the Cochrane risk-of-bias tool was adopted to conduct bias risk assessment. Review manager 5.4.1 software was then used for carrying out Meta-analysis. Results: 80 numbers of RCTs were ultimately selected after screening in accordance with the defined exclusion criteria. Meta-analysis showed that the total efficiencies of control group (i.e. with Western Medicine treatment) and experimental group (i.e. with combined TCM and Western Medicine treatment) are 40.1% and 55.5% respectively. This indicated that, compared with the control group, the overall efficiency of combined TCM and Western Medicine treatment is higher and the difference is statistically significant [OR = 2.01, 95%CI (1.80, 2.24), P < 0.05]. Conclusion: The combined TCM and Western Medicine therapy shows improvement on the overall efficiency when com-paring with the control group that adopts the Western Medicine, and the difference is statisti-cally significant.

1. 背景

根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IRSC)发布的2020年全球癌症负担数据 [1] 显示，乳癌首次超越肺癌，成为全球最常见的癌症，其次为肺癌、前列腺癌、结肠癌、胃癌、肝癌、直肠癌、子宫颈癌、食道癌及甲状腺癌。在中国地区，最常见肿瘤是肺癌，其次为胃癌、乳癌、肝癌、食道癌、结肠癌、直肠癌、甲状腺癌、胰腺癌及前列腺癌。不论是全球或是中国地区，前三种致命癌肿均为肺癌、肝癌及胃癌。西医治疗癌症多以化疗、外科手术等为主要治疗手段，而中医通过“扶正”，提高消症的作用。本研究主要针对中西医联合治疗排名全球前十种常见癌肿的疗效数据分析，探讨中西医结合治疗癌肿循证依据。

2. 资料与方法

2.1. 检索策略

通过使用中国期刊全文数据库(CNKI)，搜索2010年1月至2021年6月中所收录，及已发表有关使用中西医药方法治疗全球前十种常见癌肿的临床随机对照研究。

2.2. 文献纳入和排除标准

2.2.1. 纳入标准

1) 研究对象：患者需符合相关癌肿的诊断标准，性别、年龄及病情等不受限制。

2) 文献类型：临床随机对照试验(RCT)之研究。

3) 干预措施：对照组为使用西医方法治疗，例如化疗、手术等；试验组为使用对照组的治疗方法加用中医方法治疗，即中西医合壁治疗。中医方法治疗包括中药等，但并不包括中成药、注射液或胶囊。

4) 结果指标：符合实体瘤疗效的评价标准(RECIST)。

2.2.2. 排除标准

1) 重复发表之文献；

2) 非RCT之研究，如：临床综述、经验总结等研究；

3) 非人体实验之研究，如：动物实验等研究；

4) 数据不完整之研究，如结果中无列明实际数据等；

5) 对照干预不符合纳入标准；

6) 治疗干预不符合纳入标准，包括在文中没有标示实际所使用的药物名称；及

7) 文中使用非符合RECIST的结果指标。

2.3. 评估指标

本研究选取了以RECIST标准 [2] 作为疗效指标之文献，其指标详情为：1) 完全缓解(Complete Response, CR)：所有可测量的病灶至少维持4周完全消失的状态；2) 部份缓解(Partial Response, PR)：以单径可测量病灶而言，取每个病灶最大径之和缩小30%以上，而此状态至少维持治4周以上；若以双径可测量病灶而言，取每个病灶最大的两垂直径之乘积之和缩小至少30%以上，而此状态至少维持治4周以上；3) 稳定(Stable Disease, SD)：以双径可测量病灶而言，取每个病灶最大的两垂直径之乘积之和增大至少20%以上/缩小至少30%以上，而此状态至少维持4周以上；4) 进展(Progressive Disease, PD)：一个/多个病灶增大至少20%以上，或出现了新的病灶。总缓解率(Overall Response Rate)：其定义为经过治疗后，肿瘤大小缩小达上述CR及PR之定义的病人占总数的比例，总缓解率 = (CR + PR)/(CR + PR + SD + PD) × 100%。

2.4. 基本评价方法

本研究所纳入的文献根据Cochrane评估工具 [3] 独立地进行偏倚风检评估，评估内容共有七大项：随机序列的产生方法及其分配的隐藏性、盲法的使用及使用的合理性、结果数据的完整性、有否选择性报告的出现及其他存在的偏倚。而这七项内容均可分为三种等级，分别为：低、高风险及不清楚等级。

2.5. 统计学方法

试验组及对照组的数据会使用Review Manager 5.4.1软件进行Meta分析，所得的分析结果先计算I²以进行检验及进行异质性检验。如果研究结果为P > 0.1，I² ≤ 50%，代表出现统计学同质性，表示各研究间有较少的异质性，分析时应采用固定效应模型；反之，如果研究结果为P ≤ 0.1，I² ≥ 50%，代表出现统计学异质性，分析时应采用随机效应模型。而进行分析后所得的P若≤0.05则表示进行分析的两组数据之差异是具有统计学上的意义。本研究亦会使用漏斗图观察所纳入的文献潜在的发表偏倚。

3. 结果

3.1. 文献检索结果

使用CNKI中的专业检索功能，分别搜索有关全球前十种常见癌肿的文献，即乳癌、肺癌、前列腺癌、结肠癌、胃癌、肝癌、直肠癌、子宫颈癌、食道癌及甲状腺癌。使用检索字：(TI = ‘肿瘤’OR SU = ‘肿瘤’OR KY = ‘肿瘤’) AND (TI = ‘中医’OR SU = ‘中医’OR KY = ‘中医’) AND (AB = (‘随机’ + ‘双盲’)) AND (TI = (‘随机对对照’ + ‘临床试验’ + ‘临床观察’ + ‘临床效果’ + ‘临床分析’ + ‘临床效果’ + ‘临床疗效’ + ‘临床比较’ + ‘对照研究’ + ‘对照试验’ + ‘对照治疗’ + ‘对照观察’ + ‘对照分析’ + ‘对比研究’ + ‘对比观察’ + ‘对比分析’ + ‘分组研究’ + ‘比较研究’ + ‘多中心研究’ + ‘疗效观察’ + ‘疗效评价’ + ‘疗效分析’ + ‘疗效比较’ + ‘治疗研究’ + ‘治疗比较’ + ‘效果对比’))。使用专业检索后共检索502篇文献，当中包括了乳癌66篇、肺癌179篇、前列腺癌7篇、结肠癌12篇、胃癌101篇、肝癌78篇、直肠癌41篇、子宫颈癌2篇、食道癌3篇、甲状腺癌13篇。经过排除重复文献及不符合所设定的纳入标准的文献后，最终共纳入80份文献进行Meta分析。筛选流程如图1。

Figure 1. PRISMA flow diagram

图1. PRISMA流程图

3.2. 纳入研究特征

纳入本次研究的80份文献均为RCT研究，当中包括了6份乳癌文献、29份肺癌文献、1份前列腺癌文献、2份结肠癌文献、20份胃癌文献、14份肝癌文献、7份直肠癌文献及1分子宫颈癌文献。筛选后，发现没有食道癌及甲状腺癌文献符合本次研究的纳入标准。纳入研究的80份文献的总样本量为5894例，试验组及对照组分别为2978及2916例，具体见表1。

Table 1. Basic characteristics of the included literatures

表1. 纳入本文献的基本特征

3.3. 纳入分析的数据质量评价

纳入的80篇文献中均有提及结果评价及完整的结果数据，选择性报告的文献亦不多，但在随机分组方法及隐藏分配方面的资料上未如理想，对本Meta分析的可信度或有所影响，详情见图2。

Figure 2. Risk of bias summary

图2. 偏倚风险总结图

3.4. Meta分析结果

3.4.1. 综合分析

本研究共纳入了80篇研究文献，试验组及对照组的患者分别为2978例及2916例，其中试验组有效病例为1653例，而对照组有效病例则为1168例。80篇研究文献合并后的数据之异质性检验结果(P = 0.86, I² = 0%)显示所纳入的研究数据在统计学上及临床上均具有同质性，所以选用固定效应模式。分析结果显示单纯西医对照组总缓解率为40.1%，而中西医合壁治疗的试验组总缓解率则提升至55.5%。Meta分析提示中西医药联合治疗对肿瘤的总缓解率优于单纯使用西医药治疗[OR = 2.01, 95% CI (1.80, 2.24); P < 0.001]，详见图3。

Figure 3. Forest plot for top 10 cancers

图3. 十大常见癌症综合OR指标森林图

3.4.2. 乳癌

本次研究总共纳入了6篇有关乳癌的研究文献，试验组及对照组分别包括了195例及185例，其中试验组有效病例为97例，而对照组有效病例则为86例。6篇研究文献合并后的数据之异质性检验结果(P = 0.96, I² = 0%)显示所纳入的研究数据在统计学上及临床上均具有同质性，所以选用固定效应模式。分析结果显示单纯使用西医治疗的对照组总缓解率为46.5%，而中西医合壁治疗的试验组总缓解率则提升至49.7%，但无统计学差异[OR = 1.20, 95% CI (0.77, 1.87); P = 0.43]，详见图4。

Figure 4. Forest plot for breast cancer

图4. 乳癌OR指标森林图

3.4.3. 肺癌

本次研究总共纳入了29篇研究文献，试验组及对照组的患者分别为1,035例及1,012例，其中试验组有效病例为569例，而对照组有效病例则为399例。29篇研究文献合并后的数据之异质性检验结果

Figure 5. Forest plot for lung cancer

图5. 肺癌OR指标森林图

(P = 0.82, I² = 0%)显示所纳入的研究数据在统计学上及临床上均具有同质性，所以选用了固定效应模式。分析结果显示单纯西医对照组总缓解率为39.4%，而中西医合壁试验组总缓解率则提升至55.0%，中西医药联合治疗在肺癌的总缓解率上是优于单纯使用西医药治疗[OR = 2.01, 95% CI (1.67, 2.42); P < 0.001]，详见图5。

3.4.4. 前列腺癌

本次研究总共纳入了1篇研究文献，试验组及对照组的患者各包括了40例，其中试验组有效病例为23例，而对照组有效病例则为10例。分析结果显示单纯使用西医治疗的对照组总缓解率为25.0%，而中西医合壁治疗的试验组总缓解率则提升至57.5%，表示中西医药联合治疗在前列腺癌的总缓解率上是优于单纯使用西医药治疗[OR = 4.06, 95% CI (1.57, 10.51); P = 0.004]，详见图6。

Figure 6. Forest plot for prostate cancer

图6. 前列腺癌OR指标森林图

3.4.5. 结肠癌

本次研究总共纳入了2篇研究文献，试验组及对照组的患者分别为66例及63例，其中在试验组有效病例为37例，而对照组有效病例则为25例。2篇研究文献合并后的数据之异质性检验结果(P = 0.64, I² = 0%)显示所纳入的研究数据在统计学上及临床上均具有同质性，所以选用了固定效应模式。分析结果显示单纯使用西医治疗的对照组总缓解率为39.7%，而中西医合壁治疗的试验组总缓解率为56.1%，Meta分析中西医药联合治疗在结肠癌的总缓解率上与单纯西医组无统计学差异[OR = 1.98, 95% CI (0.96, 4.08); P = 0.06]，详见图7。

Figure 7. Forest plot for colon cancer

图7. 结肠癌OR指标森林图

3.4.6. 胃癌

本次研究共纳入了20篇研究文献，试验组及对照组的患者分别为756例及750例，当中在试验组有效病例为386例，而对照组有效病例则为267例。20篇研究文献合并后的数据之异质性检验结果(P = 0.63, I² = 0%)显示所纳入的研究数据在统计学上及临床上均具有同质性，所以选用了固定效应模式。分析结果显示单纯使用西医治疗的对照组总缓解率为35.6%，中西医合壁治疗的试验组总缓解率为51.1%，Meta分析提示中西医药联合治疗在胃癌的总缓解率上是优于单纯使用西医药治疗[OR = 1.93, 95% CI (1.56, 2.38); P < 0.001]，详见图8。

Figure 8. Forest plot for stomach cancer

图8. 胃癌OR指标森林图

3.4.7. 肝癌

本次研究总共纳入了14篇研究文献，试验组及对照组的患者分别为566例及549例，其中试验组有效病例为352例，而对照组有效病例则为244例。14篇研究文献合并后的数据之异质性检验结果(P = 0.64, I² = 0%)显示所纳入的研究数据在统计学上及临床上均具有同质性，所以选用了固定效应模式。分析结果显示单纯使用西医治疗的对照组总缓解率为44.4%，而中西医合壁治疗的试验组总缓解率为62.2%，Meta分析提示中西医药联合治疗在肝癌的总缓解率上是优于单纯使用西医药治疗[OR = 2.37, 95% CI (1.82, 3.08); P < 0.001]，详见图9。

Figure 9. Forest plot for liver cancer

图9. 肝癌OR指标森林图

3.4.8. 直肠癌

本次研究总共纳入了7篇研究文献，试验组及对照组的患者分别为280例及277例，其中试验组有效病例为154例，而对照组有效病例则为104例。7篇研究文献合并后的数据之异质性检验结果(P = 0.30, I² = 16%)显示所纳入的研究数据在统计学上及临床上均具有同质性，所以选用了固定效应模式。分析结果显示单纯使用西医治疗的对照组总缓解率为37.5%，中西医合壁治疗的试验组总缓解率为55.0%，Meta分析提示中西医药联合治疗在直肠癌的总缓解率上是优于单纯使用西医药治疗[OR = 2.17, 95% CI (1.51, 3.11); P < 0.001]，详见图10。

Figure 10. Forest plot for rectal cancer

图10. 直肠癌OR指标森林图

3.4.9. 子宫颈癌

本次研究总共纳入了1篇研究文献，试验组及对照组的患者各包括了40例，其中试验组有效病例为35例，而对照组有效病例则为33例。结果表示显示单纯使用西医治疗的对照组总缓解率为82.5%，中西医合壁治疗的试验组总缓解率为87.5%，两组无显着差异[OR = 1.48, 95% CI (0.43, 5.14); P = 0.53]，详见图11。

Figure 11. Forest plot for cervical cancer

图11. 子宫颈癌OR指标森林图

3.5. 发表偏倚分析

研究数目若大于十时可用漏斗图以作诊断所纳入的研究文献是否有发表偏倚问题，但是如果被纳入的独立研究数目不足时会减低漏斗图的准确性。由于所纳入的前列腺癌、结肠癌及子宫颈癌的文献均少于3篇，故不在此显示这三种癌症研究的漏斗图。

漏斗图上的点应散在、对称分布，呈现一个倒置的对称漏斗形，则代表所使用之文献并无偏倚。样本愈多，样本间标准差愈小，漏斗图上的点分布愈靠上；反之，样本愈少，标准差愈大，漏斗图上点的分布愈靠下。漏斗图中两条斜线是用作表示95%可信区，若漏斗图上的点在两条斜线内，则表示研究间不存在异质性；反之，若漏斗图上的点在两条斜线外，或左右不对称，则表示样本间可能存在发表偏倚。

上述漏斗图(图12(A)~(F))上的点大致上均对称、散在性分布，除了乳癌(图12(B))及肝癌(图12(E))的漏斗图外，说明所纳入有关乳癌及肝癌的研究文献存在着一定的发表偏倚和误差，而这两种癌症的文献样本数量不足，可能因此而影响了本次研究的可信性。

Figure 12. Funnel plots for (A) combined literatures; (B) breast cancer; (C) lung cancer; (D) stomach cancer; (E) liver cancer; and (F) rectal cancer

图12. 漏斗图：(A) 合并文献；(B) 乳癌；(C) 肺癌；(D) 胃癌；(E) 肝癌；(F) 直肠癌

4. 讨论

经过筛选后，本次研究共纳入80篇文献进行Meta分析，结果显示中西医药联合治疗在癌肿的总缓解率上优于单纯使用西医药治疗。特别是肺癌、前列腺癌、胃癌、肝癌及直肠癌的中西联合治疗，在统计学上的差异具有显着、或极显着性意义。说明中医药在癌肿治疗中可通过“扶正”辅助西医的基础治疗，提高消症作用。

需要指出的是，在前十种常见癌肿中，有部份肿瘤的相关文献不多，特别是前列腺癌、结肠癌、子宫颈癌、食道癌及甲状腺癌文献少。根据IRSC最新发布数据显示，在中国地区，食道癌是第五种常见癌症及第四种死亡癌症，而结肠癌是第六种常见癌症及第五种死亡癌症。但是有关使用中西医联合治疗这两种癌症的相关文献数量不多。日后期望在这两种癌症上有更多的研究文献发表。此外，本研究有一定局限。首先，本次研究所纳入文献均为国内文献，未纳入外国文献，因考虑到中医药的应用以中国为主，也许会较为单一；其二，部分纳入的文献未能明确说明随机方法及隐藏随机分配的方法，亦有部份文献没有描述干预者和受试者所实施的盲法措施，相对影响研究质量；其三，某些常见肿瘤文献较少，故设计严谨的随机对照试验尚嫌不足；其四，本文所纳入文献中，虽然对照组较多使用常规治疗方法，但并不完全一致，而且药物使用时间亦不完全相同，对最终结果造成一定的误差。虽然目前中医药联合西医治疗的循证医学研究尚不充分，但中西医联合治疗癌症有巨大的潜力。本文旨在基于现有的临床试验文献进行研究以分析中西医药联合治疗的成效，期待今后有更多大样本及高质量的中西医结合治疗肿瘤RCT研究，为肿瘤的中西医联合治疗进展提供更多的循证依据。