1. 引言
双相情感障碍(bipolar disorder, BD)，是一种以躁狂、抑郁交替发作，或以不规则形式出现。发病时常伴有情绪不稳定，情感异常高涨或低落，抑郁症(depressive disorder, DD)，常以持续情绪低落超过2周，晨起尤著为特点。而这两大我国最常见的心境障碍疾病，严重损伤患者认知功能，且伴有高自杀风险。但BD及DD的病因至今未研究清楚，且临床医生主要依靠量表或情绪症状进行诊断，常存在主观性，且BD发病较DD早，识别率低，我国一大部分BD起病时以抑郁症状首发，由于漏诊或误诊，难以和DD区分，未经有效正确的干预后，若干年以后发展为严重精神障碍，极大影响患者生活质量，故作为状态指标的客观的血液生物学标志物显得尤为重要。目前有研究表明，引起情绪障碍的重要原因之一是嘌呤能系统紊乱，腺苷可分解为多种活性代谢物，尿酸(UA)是腺苷分解代谢的关键产物 [1]。中枢神经系统里嘌呤能受体广泛分布，特别是在边缘区域，UA直接作用于这些受体，尤其是腺苷P1受体。UA激活嘌呤能转化，改变腺苷能传递和信号转导，进而调节神经元活性 [2]。现国内外一些实验表明，BD患者血清UA高于DD患者，且UA水平较高的DD患者在接下来10年内更有可能转化为BD [3]。这提示，UA可能是区别BD及DD的重要的生物学标志物。因此，情感障碍和UA似乎有某种联系，但UA是否可以作为一种生物标志物仍然是一个有争议的话题。故笔者进行实验研究，检测血清UA、肌酐(Cr)在BD及DD患者中的水平，探讨其临床意义。
2. 研究对象与方法
2.1. 研究对象
2.1.1. 实验组对象
选取青岛市精神卫生中心2020年6月至2021年7月收治的BD患者86例作为双相情感障碍组，并将其包含的患者分为BD伴有精神病性症状的躁狂发作组(男性2例，女性12例)；BD不伴有精神病性症状的躁狂发作组(男性2例，女性4例)；BD伴有精神病性症状的重度抑郁发作组(男性7例，女性13例)；BD不伴有精神病性症状的重度抑郁发作组(男12例，女性25例)；BD目前混合发作组(男性5例，女性6例)。将收治的DD患者73例作为抑郁症组，将其包含的患者分为不伴有精神病性症状的重度抑郁发作组(男性16例，女性33例)；伴有精神病性症状的重度抑郁发作组(男性1例，女性13例)；中度抑郁发作组(男性4例，女性6例)。选取青岛市市立医院同期查体人员 66例作为正常对照组。所有患者及正常对照组查体者均对本实验研究签署知情同意书，且本研究通过青岛市精神卫生中心医院及青岛市市立医院伦理委员会伦理审核。BD组纳入标准：① 符合ICD-10及DSM-5中关于双相情感障碍相关诊断标准，由2名主治医师以上精神科医生进行诊断和符合诊断；② 年龄为18~60岁；③ 躁狂发作者杨氏躁狂量表(YMRS)评分≥13分，抑郁发作患者汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分 ≥ 17分 [4]。DD组纳入标准：① 符合ICD-10及DSM-5中关于抑郁症相关诊断标准，由3名主治医师以上精神科医生进行诊断和符合诊断；② 年龄为18~60岁；③ HAMD ≥ 17分。排除标准：① 合并严重器质性疾病 [4] 如肝病、高血压、高脂血症、糖尿病和甲状腺疾病、癌症、痛风病史或正在痛风发作等；② 使用糖皮质激素、抗炎药物、麻醉剂、正在服用影响尿酸水平的药物等；③ 精神活性药物滥用者；④ 2个月内服用抗精神病药物及抗抑郁药；⑤ 哺乳或妊娠期女性。
2.1.2. 对照组
来自同期青岛市市立医院查体人群，共纳入66例(男性37例，女性29例)。入组标准：① 既往无重大器质性疾病及痛风病史或痛风正处于发作期；② 年龄18~60岁；③ 既往无精神病史。排除标准：① 重大躯体疾病，如癌症、糖尿病、高血压等，前2个月内使用糖皮质激素、免疫抑制剂或者影响尿酸水平等药物；② 精神活性物质滥用者；③ 妊娠哺乳期妇女。
2.2. 检测方法
抽取所有BD患者、DD患者及健康查体人员空腹8 h~12 h情况下的清晨静脉血3 mL。嘱所有被检测人员抽血前3天健康饮食，忌辛辣、油腻、海鲜，禁饮酒、吸烟；作息规律；采样前1h内避免剧烈运动。采集所有受试者血液样本后，置入促凝管，采用美国贝克曼库尔特AU5800全自动生化分析仪在采样后4 h内离心，离心前在水浴箱放30分钟，以3000 r/min速度分离样本，使用终点法检测所有受试者UA水平，二点速率法测定Cr结果。所有样本由专业检验科医师检测3次，并取平均值作为最终结果。
2.3. 观察指标
观察BD组、DD组及健康查体人员对照组的血清UA及Cr水平。
2.4. 统计学方法
采用SPSS26.0统计学软件分析数据，计数资料采用n/%表示，进行卡方检验。符合正态分布的计量资料采用x ± s表示，进行t检验。根据疾病分组进行单因素方差分析及卡方检验。通过使用Pearson，对尿酸与肌酐进行相关分析，以P < 0.05为差异具有统计学意义。
3. 实验结果
3.1. 三组一般人口学资料
BD组、DD组和健康查体组间，目前文化程度(F = 5.791, P = 0.055)、吸烟(c2 = 3.130, P = 0.209)差异无统计学意义。性别(c2 = 12.826, P < 0.01)、发病年龄(F = 11.818, P < 0.01)存在统计学显著性差异。见表1。
3.2. 三组UA及Cr水平
三组受试者UA水平存在组间差异(F = 3.095, P = 0.047)；Cr水平也存在组间差异(F = 4.320, P = 0.014)，并存在统计学差异。其中，BD组UA及Cr水平明显高于DD组及对照组。见表2。
3.3. BD与DD组内UA及Cr水平
比较BD不同分组的UA水平(F = 0.502, P = 0.734)及Cr水平(F = 0.251, P = 0.908)，差异无统计学意义；比较DD不同分组的UA(F = 1.280, P = 0.284)及Cr水平(F = 0.815, P = 0.447)差异无统计学意义。见表3及表4。
3.4. UA与Cr的相关性分析
BD患者、DD患者及健康查体人员的UA及Cr水平经 Pearson相关分析，UA与Cr水平呈低度正相关，并存在统计学显著性差异(r = 0.494, P < 0.001)。见表5。
Table 1. Comparison and analysis of general demographic data of DD, BD and health examination personnel
表1. DD、BD、健康查体人员的一般人口学资料比较分析
Table 2. Comparative analysis of uric acid and creatinine levels in DD, BD and healthy subjects
表2. DD、BD、健康查体人员的尿酸及肌酐水平比较分析
Table 3. Comparative analysis of uric acid levels in different DD groups
表3. DD不同分组的尿酸水平比较分析
注：表中分组1：不伴有精神病性症状的重度DD发作组；2：伴有精神病性症状的重度DD发作组；3：中度DD发作组；采用的统计分析方法为方差分析，软件为spss 26.0，P < 0.05具有统计学意义。
Table 4. Comparative analysis of uric acid levels in different BD groups
表4. BD不同分组的尿酸水平比较分析
注：表中分组1：BD伴有精神病性症状的躁狂发作组；2：BD不伴有精神病性症状的躁狂发作组；3：BD伴有精神病性症状的重度抑郁发作组；4：BD不伴有精神病性症状的重度抑郁发作组；5：BD目前为混合发作组；采用的统计分析方法为方差分析，软件为spss 26.0，P < 0.05具有统计学意义。
Table 5. Correlation between uric acid and creatinine
表5. 尿酸与肌酐的相关性
4. 讨论与总结
尽管已经有学者提出BD与DD在神经递质水平的变化与健康人存在差异，但其病理生理学发病机制仍是未解之谜，且目前尚无明确的生物学标志物能够诊断或者预测疾病发生发展。而部分BD患者首发症状不典型，起病年龄明显早于DD患者。由于症状的复杂性以及识别率较低，往往BD患者经过误诊、漏诊长达8年以上才能确诊，DD相比BD，整体发病年龄较晚，这一点与本实验研究结果相同 [5]。国内外多名学者研究发现DD与BD患者较正常人更易出现前额叶皮质灰质体积减小，重度DD患者表现在前扣带皮层、中额叶皮层和内侧眶额叶皮层，BD前扣带和内侧前额叶灰质显著减少 [6] [7]，这提示这两大心境障碍都会导致神经认知功能障碍，而BD发作期比重度DD执行功能更有可能表现更低的水平，如工作记忆下降、注意力受损，精神运动处理速度减慢。进而，二者导致长期的社会功能以及生活质量的下降的危害性不容小觑 [8]。因此，对于临床医师来说，一个可直接观察到且易测的生物学指标显得尤为重要。
尿酸(UA)作为一种易获得的血液检测指标，是一种内源性强抗氧化剂，可清除60%人体的自由基，是嘌呤分解代谢的终产物。嘌呤能系统广泛表达于中枢神经系统内，包括腺苷A1和A2等受体亚型和ATP，激活腺苷A1受体级联反应可抑制神经递质的释放，并抑制促炎细胞因子的产生。UA水平异常改变，代表嘌呤能代谢功能紊乱 [9]。目前研究表明，中枢神经系统是UA的作用靶点之一。UA水平降低，体内自由基剩余过量，造成大脑神经元氧化损伤，从而神经退行性改变，致精神疾病发生或者认知功能下降，甚至增加抑郁症患者自杀风险 [10]。而UA水平增高，与个人易怒、易冲动生气性格特点有关，这在BD的前驱阶段可被观察到，同时其降低血管内一氧化氮含量，引起血管内皮损伤、内皮细胞增生 [11] [12]。故高尿酸血症可导致心血管疾病甚至引起猝死，这可能是心境障碍即使未使用导致代谢异常的药物，也会产生心血管、内分泌代谢共病的一大原因 [13]。故UA可能作为一个情感性疾病的潜在标志物，在识别、分析疾病状态，治疗、判断预后等方向上具有广阔的前景。
本研究发现BD急性期UA水平整体明显高于正常查体组，但未达到高尿酸血症的诊断标准(男性高于420 umol/L，女性高于360 umol/L)。这与国外学者Pedro Miguel dos Santos Oliveira [12] 及国内学者张喜梅 [14] 研究结果相符合。而DD组急性期UA较正常对照组则表现出较低的水平，这与K Chaudhari [13] 实验结论是一致的。这表明，心境障碍患者存在嘌呤代谢系统紊乱，神经免疫调节功能失调，进一步支持UA可作为生物学标志物这一观点。考虑到长期应用抗精神病药物引起BD及DD急性期患者代谢紊乱会引起UA改变，且既往证据提示抗抑郁药可以增加DD患者可参与机体抗氧化损伤的抗坏血酸水平 [15]，故同样抗氧化作用的UA利用度下降，尿酸增高。因此，故本实验纳入的实验组2个月内未服用抗精神病类及抗抑郁药物，排除药物对血液指标的干扰。
既往研究 [16] 认为处于躁狂状态的患者具有更高的UA水平，且与患者的冲动性呈正相关。并可能参与情感性疾病的的复杂毒性模型构建。但这一点并未在本实验中得到证实。本实验研究将BD患者分为5组(伴有精神病性症状的躁狂发作组、不伴有精神病性症状的躁狂发作组、伴有精神病性症状的重度抑郁发作组、不伴有精神病性症状的重度抑郁发作组、混合发作组)，但进行横向比较后，BD患者5组之间，即躁狂、抑郁、混合相的尿酸及肌酐数值无明显统计学差异。这一结果与我国张喜梅 [14] 研究相同，但与Bartoli [17] 研究结果不符。将DD患者分为3组(不伴有精神病性症状的重度抑郁发作组、伴有精神病性症状的重度抑郁发作组、中度抑郁发作组)，也未发现DD患者3组之间的UA及Cr水平有明显统计学差异。笔者分析，这一结果的差异的原因可能如下：1) 可能是因为本实验样本含量不够大，希望未来有更大的样本数据证明UA及Cr与躁狂的之间的关系。2) 欧美国家人种与亚洲人种存在生物学差异，欧美人群UA相关单核苷酸基因多态性位点多于东亚人群 [18]，受地理环境、风土人情、社会文化、饮食作息等因素制约，UA与躁狂之间的关系确实存在不同特点。3) 该生物学指标仍不够精确，或许存在一群嘌呤类指标的不同比例反映心境障碍不同状态。4) 被研究者纳入时，采取不同诊断工具，导致出现不一样的结果。
笔者通过Pearson相关分析，发现Cr与UA之间呈低度正相关。肌酐(Cr)主要来源于肌肉组织的磷酸肌酸代谢 [19]，少部分来源于肉类食物，易溶于血液，从肾小球滤过后，不被重吸收，是反映肾功能变化的重要指标。而由于人类缺乏尿酸酶 [11]，UA过高便以难溶性的尿酸盐晶体沉积于肾脏中，进而引起肾脏间质、动脉间的炎症，造成血管内皮功能受损，影响肾小球滤过率，使得血液Cr升高，久之人体肾功能下降，故两者相互影响。
本实验研究通过对一般人口学资料分析，未发现三组间在吸烟、受教育水平上有明显的统计学差异。但是在性别、年龄上却存在统计学差异。女性罹患心境障碍的数目较男性更多。可能是女性雌孕激素比例始终处于动态变化，经前与经后激素水平不稳定，女性相比于男性有更多适应性免疫细胞 [20]，炎症指标也更高，罹患自身免疫性疾病风险也高。男性雄激素具有抗炎特性，女性雌激素同时具有抗炎及促炎特性。雌激素免疫调节作用又取决于雌激素浓度、雌激素受体的表达和HPA轴的活性，高水平雌二醇可使中枢神经系统中的促炎细胞因子减少，并刺激产生抗炎细胞因子IL-4、IL-10等，而低水平的雌二醇与促炎细胞因子水平TNF，IL-1β呈正相关，孕酮与IL-1β释放呈负相关 [21]。Keshri [22] 研究发现处于缓解期的BD男性患者中，睾酮与IL-17水平呈负相关。笔者实验观察出BD患者较DD患者起病更早 [23]，这一点与国内外研究是一致的。但由于心境障碍的发病机制的复杂性，至今这也是世界难题。
5. 结论与展望
综上所述，BD急性期血清UA及Cr明显高于正常人，DD急性期血UA及Cr水平较低。血UA及Cr可能是区分BD及DD的生物学标志物。临床医师可通过此指标进行初步筛查，提高心境障碍的诊治率 [14]。但本实验存在一定缺陷。即使在实验前我们控制了患者的饮食，但对其长期饮食模式造成的血液指标影响未进行精确地分析 [15]。且未分析心境障碍缓解期与疾病发作期血液指标的不同之处。也未通过对UA及Cr的数值评估，预测二者是否能作为识别单相DD患者中转为BD的危险因素。关于以上几点，未能对前人的研究结果进行验证。笔者会在未来的学习过程中，对更多的潜在的生物学标志物进行实验研究，并会探究UA和Cr对心境障碍执行功能的影响。也希望未来有更大量的数据样本及前瞻性研究、回顾性研究对本实验研究结论进一步证实，希望可为BD及DD的病因以及药物开发靶点提供新思路。
基金项目
① 青岛地区抑郁焦虑症的早期筛查诊断模型及干预策略研究(科技惠民示范引导专项——2021年科技惠民示范引导专项立项经费)；② 青岛市医疗卫生重点学科建设项目资助。
NOTES
*通讯作者。