1. 引言
目前，医疗工作中对静脉滴注的过度依赖问题仍很突出。2009年全国输液104亿瓶(袋)，相当于13亿人口在一年中每人使用了8瓶，到2014年达137亿瓶(袋) [1]。2017年销售108亿瓶(袋)。静脉滴注已经是首选的给药方式。一项关于门诊患者静脉输液认知的研究 [2] 调查了287名患者，61.7%的受访者表示愿意选择输液治疗，其中83.6%的人认为输液使疾病好得快，可见，静脉滴注起效快已经深入人心。
我们前期已从理论上比较了不同给药方式的药–时关系：肌内注射一般半小时吸收达高峰，口服一般1~2 h达高峰。恒速静脉滴注(半衰期1~2 h的药物)持续静滴5~10 h才能基本达到稳态浓度。达到最小有效浓度的时间长，起效慢 [3]。如果持续静脉滴注1~2 h，则在滴注完毕时达到最高浓度，因此，起效并不快。
为了理论联系实际，本项目设计了动物实验，以验证静脉滴注起效并不快的观点，给静脉滴注的起效快慢提供实验依据，为建立正确的静脉滴注观念奠定坚实的基础。
2. 材料与方法
2.1. 动物及分组
新西兰兔12只，体重2~3 kg。由西安交通大学医学部实验动物中心提供。本实验经西安交通大学动物实验伦理委员会批准，实验过程及对实验动物处置符合实验动物伦理学要求。
2.2. 药物试剂与设备
乙醇、呋塞米(国药准字H31021063，上海禾丰制药有限公司)。
兔开口器，灌胃管；包括输液泵，输液针，输液管。
2.3. 实验方法
2.3.1. 给药
灌胃一人坐姿固定家兔，双手持家兔前肢并握住耳朵固定头部，双腿分开轻微夹住家兔身体，另一人将开口器固定于兔口中，旋转使其压住舌头，将灌胃管(用婴儿导尿管代替)从开口器的小孔插入兔口中，再沿上颚壁顺食管方向送入胃内约15 cm，期间可观察到家兔咽部受刺激产生自然吞咽动作。插入后将导管外端浸入水中，若无气泡则表示操作成功，可缓慢推注药液。否则为插入气管中，需重新操作。
静脉滴注使用输液泵，将家兔固定于兔盒中，选取耳缘静脉进针，按照临床一般的静滴速度40~60滴·min−1 [4]，即2~3 ml∙min−1，家兔静滴速度设定为0.7 ml∙min−1，140 min完成输液。
肌内注射在家兔臀外侧肌肉，剃毛，消毒后，固定，垂直进针注射。
2.3.2. 静脉滴注与灌胃起效快慢的比较
取6只家兔随机均分为静滴组和口服组，将50%乙醇按照20 ml∙kg−1的剂量，用生理盐水稀释为100 ml，分别对家兔进行静脉滴注和灌胃。观察并记录两组动物翻正反射消失的时间。一周后进行交叉实验，方法与观察指标同上，避免家兔对酒精的个体差异。
2.3.3. 静脉滴注与肌内注射起效快慢的比较
取6只家兔随机均分为静脉滴注组和肌内注射组，将呋塞米注射液换算为家兔的等效剂量(0.5 mg∙kg−1)。禁食禁饮12 h后，经尿道给膀胱插管，导尿，待流出的尿量稳定后，进行静脉滴注或肌内注射给药。静脉滴注组的呋塞米溶于100 ml生理盐水中，肌内注射组先灌胃100 ml生理盐水后，按0.5 mg∙kg−1直接给药。观察并记录两组动物尿量随时间的变化情况。一周后进行交叉实验，方法与观察指标同上。
2.4. 数据分析方法
应用origin 8.0版软件进行统计分析，两组比较使用t检验。数据以均数±标准差表示。P < 0.05表示差异有统计学意义。
3. 结果
3.1. 乙醇静脉滴注不比灌胃起效快
静脉滴注和灌胃的结果显示(表1)，静脉滴注时，6只家兔中翻正反射消失的最快时间为79 min，最长时间为91 min，平均时间为(86.3 ± 3.8) min。灌胃乙醇时，6只家兔最快6 min、最慢12 min翻正反射消失，平均翻正反射消失时间为(8.6 ± 2.1) min，两组比较P < 0.01，说明静脉滴注乙醇的起效时间快于灌胃给药。
Table 1. Comparison of anesthesia time between intragastric administration and intravenous drip of ethanol in rabbits
表1. 灌胃和静脉滴注乙醇对家兔麻醉时间的比较
与静滴比较*P < 0.01。
3.2. 呋塞米静脉滴注的利尿作用不比肌内注射快
为了定量比较，将尿量达到最大尿量50%的时间定义为半最大尿量时间(Effective Time, ET50)，分别计算肌内注射组和静脉滴注组兔尿量达到最大尿量5%、50%、95%的时间ET5、ET50、ET95。结果显示(表2)，肌内注射的ET5为(9.7 ± 4.3) min，ET50为(35.3 ± 11.1) min，ET95为(72.6 ± 15.2) min。静脉滴注组ET5为(33.7 ± 16.7) min，ET50为(70.3 ± 18.3) min，ET95为(95.0 ± 12.3) min。两组ET5、ET50和ET95相互比较P < 0.01，表明肌内注射呋塞米对家兔的利尿作用起效快于静脉滴注。
Table 2. Comparison between intramuscular injection and intravenous infusion of furosemide on the rate of urine production in rabbits
表2. 肌内注射和静脉滴注呋塞米对家兔尿量产生速度的比较
与静脉滴注比较*P < 0.01。
4. 讨论
药物进入人体要经过吸收、分布、代谢、排泄四个过程。静脉滴注药物直接入血，没有吸收过程，看似比口服、肌内注射等给药方式快。但是应该注意的是药物产生药效必须要达到最低有效浓度，从给药到到达最低有效浓度需要一定的时间，即潜伏期。静脉滴注药物是一滴一滴缓慢恒速入血，虽然入血快，但由于速度慢，达到最低有效浓度的时间也比较长。而口服或肌内注射给药，虽然有吸收过程，但是药量是一次性给予，当第一个药物分子入血后，其余的药物紧随其后，短时间内就能够达到最小有效浓度。因此，对于等剂量的静脉滴注、口服或肌内注射来说，静脉滴注起效并不快 [3]。
实验中，我们用乙醇和呋塞米作为实验药物，是因为乙醇是生活中常见的医疗用品以及饮品，便于公众理解。呋塞米作为一种袢利尿剂，能产生高效的利尿作用，通过比较兔尿量变化，能够直观观察其药效。乙醇能使动物麻醉，表现为翻正反射消失，从实验结果可以看出，同量的乙醇，家兔灌胃的麻醉时间(8.6 min)明显短于静脉滴注(86.3 min)。ET50是达50%最大尿量的时间，能反映利尿药起效的快慢，呋塞米是强效利尿药。兔肌内注射呋塞米的ET50是静脉滴注的1/2。这些结果表明，恒速静脉滴注起效与口服、肌内注射并不快。静脉滴注的滥用，不但造成浪费 [5]，也加剧了临床不合理用药，与其目的相违背，不仅不快，而且可能还慢。
临床输液一般是把药物放在250或500 ml的液体中，多在1.5~3 h滴完，本实验选择滴注时间140分钟，基本与临床一致。这里需要说明的是，如果临床滴注的时间偏长，其起效时间可能会更慢，而滴注的时间偏短，则起效时间可能会短一些。
虽然静脉滴注起效并不快，但并不是不需要静脉滴注。在临床工作中，静脉滴注有其独特的应用价值。例如对于半衰期短、安全范围小的药物 [6]，静脉滴注可以避免频繁重复给药造成的麻烦。在需要大量输入药物 [7] 的情况下，静脉滴注更为方便。因此，临床上单纯为了起效快而静脉滴注是不恰当的，即使静脉滴注起效快，对于治疗常见疾病也没有太大的实际意义。
NOTES
*张至轩，付璐瑶相同贡献。
#通讯作者Email: leicao@xjtu.edu.cn