中医药改善乙肝肝硬化患者生存预后的研究进展

Research Progress of TCM Improving Survival and Prognosis of Patients with Hepatitis B Cirrhosis

摘要: 乙肝肝硬化是我国常见疾病，本文对其流行病学进行了总结，分析了造成乙肝肝硬化生存预后不良的危险因素，阐述中医药改善乙肝肝硬化患者生存预后的理论基础，总结整理中药方剂、中药单药影响乙肝肝硬化患者生存预后因素的研究进展，阐明中医药改善生存预后的作用。

Abstract: Hepatitis B cirrhosis is a common disease in China. This paper summarized its epidemiology, analyzed the risk factors causing poor survival prognosis of hepatitis B cirrhosis, expounded the theoretical basis of TCM improving survival and prognosis of patients with hepatitis B cirrhosis, summarized the research progress of Chinese medicine prescription and herb affecting survival prognosis of patients with hepatitis B cirrhosis to clarify the effect of TCM on improving survival and prognosis.

1. 引言

1.1. 流行病学

肝硬化是一种常见疾病，在中国，肝硬化的最主要病因是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染 [1]，截至2016年，中国约有1200万肝硬化和慢性肝病患者，其中有580万患者因HBV感染导致 [2]，接近一半。慢性乙型肝炎、肝硬化、肝癌是HBV感染自然病程的三部曲，肝硬化是HBV感染史的中晚期，时刻威胁着患者的生命，进展为原发性肝癌的概率较高，在亚洲地区，约60%的原发性肝癌患者与HBV感染有关；超过70%的原发性肝癌患者同时诊断为乙肝肝硬化 [3]。原发性肝癌根据组织和细胞学分类可分为肝细胞性肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)和肝内胆管细胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC)。2015年，肝硬化、肝癌的死亡人数分别排行全球常见死亡原因的第11位和第16位 [4]。

1.2. 进展及死亡的危险因素

临床上根据是否出现过腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血和肝性脑病三种严重并发症，将肝硬化分为代偿期及失代偿期。近十年研究发现，病程大于10年、肝癌家族史、长期吸烟史、长期饮酒史、糖尿病、基线期乙肝e抗原(HBeAg)阳性、HBV复制量高出正常值、肝纤维化程度高是乙肝肝硬化患者进展的独立危险因素 [3] [5] [6] [7]；多次出现严重并发症、基线期国际标准化比值(international normalized ratio, INR)高、基线期总胆红素高是乙肝肝硬化死亡的独立危险因素 [8] [9] [10]。由此可以总结出，若想改善乙肝肝硬化患者生存预后情况，应主要关注改善肝功能、转换HBeAg表达、降低HBV复制量、减轻肝纤维化程度、控制并发症发生次数这几方面。

2. 中医药改善乙肝肝硬化生存预后

2.1. 理论基础

我国中医理论的乙肝肝硬化一般按症状辨证论治，临床症状常表现为胁肋不适或疼痛，身目发黄，食欲不振，恶心，上腹胀满，乏力，腹泻，腹痛，出血(牙龈、鼻腔、皮肤、黏膜等)，归属于“黄疸”、“积聚”、“臌胀”、“虚劳”、“腹痛”、“血证”等范畴，认为本病常由饮食不节，或嗜酒过度，或黄疸日久，或感染蛊毒等原因，引起湿热内郁，伤及肝脾：肝损则疏泄失司，导致气滞，病情迁延气滞必致血瘀；脾伤则运化失调，湿浊停滞，日久必致肾亏。最终形成肝脾肾三脏受损，气滞血瘀，水湿内聚，本虚标实，虚实夹杂之证。《内经》最早记载了“中满者，泄之于内”“去菀陈莝”“洁净府”等治疗臌胀的治则；到了汉代，医圣张仲景创拟了茵陈蒿汤、茵陈五苓散、己椒苈黄丸、鳖甲煎丸、大黄硝石汤等经典方剂治疗黄疸、臌胀、积聚等疑难症，成为现代中医治疗的常用方剂。

目前临床研究将乙肝肝硬化的病机归结为血瘀、湿热、气虚、阴虚、气滞、脾虚、肾虚等，产生了许多验方。如钱英教授常用养血柔肝丸治疗肝纤维化 [11]、门九章先生自拟雄芍汤以温阳健脾法治疗肝纤维化 [12]、关幼波老先生益气活血化痰通络方治疗乙肝肝硬化 [13] 等等，临床研究均显示取得了改善肝功能、降低肝纤维化指标等疗效。

2.2. 中药方剂对生存预后的改善

陈云等 [14] 使用健脾益肾、活血利水复方联合NAs治疗23例乙肝e抗原阳性的失代偿期乙肝肝硬化病人，复方根据病情辨证加减，对照组仅口服拉米夫定，耐药者换用阿德福韦酯，治疗3个月，结果显示治疗组的肝功能较对照组明显改善，HBV-DNA转阴率也有显著统计学差异。

张连涛等 [15] 研究扶正化瘀联合中药治疗乙肝肝硬化合并糖代谢异常，选取了各35例观察组及对照组患者，两组均采用保肝、利尿、支持治疗，观察组加用扶正化瘀胶囊联合自拟中药方剂，治疗3个月后，观察组的肝功能改善、空腹及餐后2小时血糖、胰岛素抵抗指数均优于对照组。

吴姗姗等 [16] 采用柔肝花纤颗粒治疗35例肝肾阴虚型乙肝肝硬化腹水患者，观察组和对照组均给予保肝、利尿、抗病毒等治疗，疗程1个月，结果表明观察组的肝功能、体重、腹围的改善程度均较对照组显著，差异有统计学意义。

敬小华 [17] 共观察62例乙肝肝硬化失代偿期患者，随机分为使用保肝、利尿、抗感染等对症支持治疗的28例对照组和在此基础上加用自制鼓胀浓缩胶囊的34例治疗组，治疗6个月后随访12至18月，治疗组治疗后肝功能、凝血功能、Child-Pugh评分均较对照组改善显著，治疗组HBV-DNA水平也较对照组显著下降，随访18月后两组的并发症发生率也有显著差异。

以上研究存在样本量小，治疗疗程时间短，随访时间不长等不足，缺乏随机、多中心的前瞻性研究，但也能体现辨证论治中药方剂通过改善肝功能、降低HBV复制量、降低并发症发生次数等对乙肝肝硬化患者生存预后的积极影响。

2.3. 中药单药对生存预后的改善

白羽 [18] 通过细胞实验发现，白马骨、黄芩、柴胡、毛鸡骨草中的小分子成分可下调乙肝核心抗原的mRNA转录水平，达到降低HBeAg表达量的作用。

张翼 [19] 的动物实验研究表明，当归、黄芪两味中药均可显著降低LN、PCIII、α-SMA、TGF-β1四项指标，柴胡中药可显著降低PCIII、α-SMA、TGF-β1的水平，其中LN、PCIII水平与肝纤维化呈正相关；α-SMA是肝星状细胞的活化的标志之一，肝星状细胞的活化可导致纤维化的产生；TGF-β1可间接增强器官的纤维化反应。

刘旭凌等 [20] 使用以苦味叶下珠为主要成分的叶下珠片联合阿德福韦酯治疗HBV阳性肝硬化患者，治疗12个月后观察组的HBV-DNA转阴率、HBeAg阴转率、肝功能复常率均显著高于对照组(p < 0.05)。

张国顺等 [21] 在治疗乙肝肝硬化合并急性胰腺炎的临床研究中使用丹参针联合生长抑素，治疗4周后联合用药组的ALT、AST、TBil较对照组、丹参单药组、生长抑素单药组明显降低，HBV-DNA转阴率及HBeAg血清转换率组间无明显差异，可能与样本量小、治疗时间不长有关。

中药单药对乙肝肝硬化的预后因素的研究较多，包含临床实验、动物或细胞实验，可见中药单味药对降低HBV-DNA和HBeAg表达量、改善肝功能和纤维化程度作用显著，但单味药的局限性导致缺少中药单药对患者长期生存率的影响的研究。

3. 总结

大量研究结果显示，中医药对乙肝肝硬化的生存预后的改善有明显的改善作用。我国历经千年历史，沉淀出中医药这一瑰宝，在治疗乙肝肝硬化方面显示出巨大优势。我国2019版《肝硬化诊治指南》提出 [22]，使用抗病毒药物联合辨证论治之中药治疗乙肝肝硬化，可减轻患者的肝纤维化程度。除文中提到的中药方剂、中药单药以外，以前瞻性、随机对照、多中心方法的临床实验及动物、细胞实验证明复方中成药如安络化纤丸、扶正化瘀胶囊等可改善乙肝肝硬化患者生存预后，还有传统中医疗法如针刺、灸法对生存预后的积极影响。目前国内外的回顾性研究表明，NAs治疗也有提高乙肝肝硬化患者生存率、降低肝癌发生率的作用，NAs联合中医药治疗或单纯中医药治疗对乙肝肝硬化患者的长期生存预后的影响尚未可知，未来可针对本领域进行临床研究实验；同时，中医药治疗可对NAs的药效产生促进作用，降低副作用，联合用药是未来治疗乙肝肝硬化的必经之路。