1. 引言
原发性肝细胞肝癌(HCC)是我国常见的恶性肿瘤，是世界范围内癌症相关死亡的第四大常见原因 [1]。多年来医疗技术不断创新、改进，小肝癌作为HCC的常见类型，早期疗效及预后得到了改善 [2]。然而，大多数患者因肝脏较强的代偿能力在早期症状隐匿、难以察觉，确诊时已至中晚期，失去了手术时机，故早发现、早治疗对于早期小肝癌的治疗尤为关键 [3]。射频消融术(radiofrequency ablation, RFA)和外科肝切除手术HR是这种疾病治疗时的常见有效手段 [4]，但将何者作为小肝癌治疗的最优选，临床上仍存在争议 [5]。本文采集了这两种方法治疗小肝癌的随机对照临床试验，开展荟萃分析，基于所得结果确定出二者的疗效和安全性，为临床应用提供参考和依据。
2. 资料与方法
2.1. 检索方法
检索PubMed、EMBASE、Web of Science、the Cochrane Library等数据库。非SCI或非英文文献难以得到较为公共、全面的方法学质量评价评估，如纳入研究的方法学质量低、合并结果的证据等级和推荐度较低，容易使meta分析结果产生更多的偏倚，则难以为临床提供具有指向性的实践指导或建议。因此，本研究检索语种为英文。检索时间范围为2010年至2021年，主要采用主题词与自由词相结合的方式检索，检索词包括：“hepatocellular carcinoma”、“liver cancer”、“Ablation Techniques”、“radiofrequency”，“Hepatectomy”等。
2.2. 文献纳入标准
2.2.1. 研究对象
1) 年龄：18~75岁；2) 肝功能A或B级；3) 确诊为符合Milan标准的小肝癌；4) 初诊并且尚未进行抗癌治疗。
2.2.2. 干预措施和研究类型
比较RFA和 HR两者之间疗效差异的随机对照临床试验，有确切的统计数据者方可入选。
2.2.3. 结局指标
总生存率、无瘤生存率、复发率、并发症。
2.3. 文献评价与数据提取分析
由2名经验丰富的评价者基于纳入标准对研究进行评价和筛查。通过Cochrane评价手册标准进行方法学质量评价，其内容主要有：分配隐藏方案、结局资料、选择性结局报告等。基于标准规范设计数据提取表，进行数据提取，在文献评价、提取过程中出现分歧情况下，需要先对原始文献进行核对，接着在一定讨论分析基础上，取得一致性意见或请求第三方仲裁解决。
2.4. 统计学分析
采用RevMan5.3工具对资料进行统计处理。对纳入文献首先检验异质性，如果检验结果为：I2 < 50%，P > 0.1，则可认为异质性很小，这种条件下可选择固定效应模型进行分析，相反条件下则可认为异质性很明显，需要对异质性的原因进行讨论，在没有消除异质性时通过随机效应模型分析，偏倚结果通过漏斗图表示出。采用相对危险度(relative risk, RR)指标对二分类变量的计数资料进行分析，均以95%置信区间(confidence interval, CI)表示其结果。
3. 结果
3.1. 纳入研究及其基本特征
根据事先设定的检索方法，2名评价员经过检索共搜集到英文文献5464篇，通过Endnote软件查重后获得4736篇文献，通过限制发表年份(2010年至2021年)得到3611篇文献。通过人工将所有的重复文献，系统评价、综述相关的文献删除，而获得相关性较高的文献 38 篇，接着对其标题、摘要和内容进行阅读后，纳入5篇随机对照研究。当中有2篇研究为同一作者重复发表条件下，选择其中更晚发表且样本多的1篇进行纳入。最终共纳入4篇文献 [6] [7] [8] [9]，共597例患者，射频消融术(RFA)组297例，外科肝切除手术(HR)组300例。表1为所纳入各项研究的基本特征及Cochrane评价手册质量评分情况。图1为文献检索流程。
3.2. Meta分析结果
3.2.1. 1、3、5年总体生存率的Meta分析
1年总体生存率：对RFA组和HR组进行组间异质性检测得出I2 = 0%，P = 0.62，可认为异质性很弱或无，通过固定效应模型来处理，结果发现RR = 1.03，95% CI: 0.99~1.08，P = 0.13，两组差异无统计学意义(图2)。
Table 1. Characteristics of the four included randomized controlled trial studies
表1. 纳入的4篇随机对照试验研究特征
Note: A/B/C: liver function Child-Pugh classification; RFA, radiofrequency ablation; HR, surgical hepatectomy.
注：A/B/C：肝功能Child-Pugh分级；RFA，射频消融术；HR，外科肝切除术。
Figure 2. Meta-analysis of 1-year overall survival rate
图2. 1年总体生存率Meta分析
3年总体生存率：对RFA组和HR组进行组间异质性检测得出I2 = 0%，P = 0.94，不存在异质性，这种条件下通过固定效应模型荟萃分析，对所得结果处理，确定出RR = 1.02，95% CI: 0.95~1.10，P = 0.59，两组差异无统计学意义(图3)。
Figure 3. Meta-analysis of 3-year overall survival rate
图3. 3年总体生存率Meta分析
5年总体生存率：对RFA组和HR组进行组间异质性检测，结果发现异质性很弱或无，因而通过固定效应模型处理，确定出RR = 0.93，P = 0.30，由此可认为二组的此指标不存在统计差异(图4)。
Figure 4. Meta-analysis of 5-year overall survival rate
图4. 5年总体生存率Meta分析
3.2.2. 1、3、5年无瘤生存率的Meta分析
1年无瘤生存率：对RFA组和HR组进行组间异质性发现，结果发现异质性很弱或无，因而通过固定效应模型处理，确定出RR = 0.97，P = 0.60，两组不存在明显的统计差异(图5)。
Figure 5. Meta-analysis of 1-year tumor-free survival rate
图5. 1年无瘤生存率Meta分析
3年无瘤生存率：对RFA组和HR组组间异质性检验，结果发现异质性很弱或无，因而通过固定效应模型处理，确定出RR = 0.96，P = 0.30，由此可判断出二组的3年无瘤生存率不存在统计差异(图6)。
Figure 6. Meta-analysis of 3-year tumor-free survival rate
图6. 3年无瘤生存率Meta分析
5年无瘤生存率：对RFA组和HR组进行组间异质性检测，结果发现异质性很弱或无，因而通过固定效应模型处理，确定出RR = 0.81，P = 0.08，由此可判断出二组的5年无瘤生存率不存在统计差异(图7)。
Figure 7. Meta-analysis of 5-year tumor-free survival rate
图7. 5年无瘤生存率Meta分析
3.2.3. 局部肿瘤复发率Meta分析
对RFA组和HR组进行组间异质性检测得出I2 = 44%，P = 0.15，可判断出异质性很弱，因而通过固定效应模型处理，所得结果发现RR = 1.38，95% CI: 1.07~1.78，P = 0.01，两组差异有统计学意义(图8)。
Figure 8. Meta-analysis of local tumor recurrence rate
图8. 局部肿瘤复发率Meta分析
3.2.4. 并发症发生率Meta分析
对RFA组和HR组异质性检测，所得结果表明，对应的异质性很弱，然后进行荟萃分析，发现RR = 0.49，P = 0.02，由此判断出二组的并发症发生率有统计差异(图9)。
Figure 9. Meta-analysis of the incidence of complications
图9. 并发症发生率Meta分析
3.2.5. 发表偏倚评估
接着对纳入的研究绘制出漏斗图：分析可知其中的散点分布基本对称并呈现倒漏斗状，故提示无明显发表偏倚。表明研究结果具有较好的可靠性，因此所得结论相对真实(图10)。
4. 讨论
HCC作为常见恶性肿瘤，对世界人民的健康构成了极大的危害，小肝癌的早期诊断与有效治疗是减少患者病痛的关键。射频消融术(RFA)与肝切除术(HR)何者更能提高小肝癌患者的生存率，目前仍有较大争议。有研究表明，当肝癌直径 ≤ 3 cm时，HR和RFA被推荐作为一线治疗方法 [10]。当小肝癌直径 ≥ 3 cm时，HR的疗效优于RFA。同时，也有研究 [11] 发现此类患者的身体条件良好，可耐受肝切除手术情况下，应该将这种方法作为首选。然而，RFA通过诱导热疗破坏肿瘤，可用于直接治疗肝肿瘤或辅助肝切除 [12]，具有治疗效率高、创伤小、可重复、并发症风险低等优点 [13]。本研究对证据水平较高、选择偏倚较低的随机对照试验(RCT)进行了Meta分析，以了解RFA和HR治疗此类疾病的效果和安全性。
本文对4篇RCT荟萃分析，所得结果发现：RFA和HR治疗后的1、3、5年总体生存率及1、3、5年无瘤生存率方面，两组间无统计学差异(P > 0.05)；RFA组患者的局部肿瘤复发率高于HR组，差异有统计学意义(P < 0.05)；HR组患者的并发症更高，结果存在统计差异(P < 0.05)。由于RFA是局部性治疗，对于微小的病灶容易发生遗漏，难以进行针对性的治疗，故更易复发 [14]；其次，肝脏是一个多重分支、多重血供的器官，在附近的大血管被攻击情况下，治疗温度会有所降低，可能对疗效产生影响，造成肿瘤的残留复发；此外，RFA也有肿瘤沿着针道转移或复发的可能性。HR可一并切除同一解剖区域内的多个病灶、小卫星灶及癌栓 [15]，在控制肿瘤术后复发方面具有一定的优势。但在减少并发症发生率方面，RFA表现优于HR，RFA通过微创治疗的手段大幅缩短了患者住院时间、减少住院费用，提高其生活质量 [16]。因此在临床实际操作中，应具体问题具体分析，根据肿瘤状况，结合自身的医疗技术水平和患者身体状况、治疗意愿等相关因素进行分析，选择适宜的疗法，使肝癌患者获益，更好地满足治疗效果相关要求。
本研究所存在的不足有：1) 此次纳入的研究文献数目少，且研究总体样本量不足，可能容易导致较大的结果偏倚；2) 纳入的文献主要语种限制为英文，病例来源地区不够丰富；3) 纳入的每项研究中无法获得每个患者的精确数据。
综上所述，在生存率方面，RFA和HR治疗小肝癌的疗效无明显差异；HR对于控制肿瘤复发更具优势，但RFA并发症发生较少，更安全。本研究仅纳入质量较好的随机对照试验，能提供更高水平的循证医学证据。但目前多中心、大样本且随访时间充分的RCT研究仍较缺乏，导致纳入的文献篇数较少。期盼未来能有更多设计合理的RCT研究得以开展，指导临床医师在小肝癌病患诊治中作出更精准、更为优化的治疗选择。
NOTES
*通讯作者。