1. 引言
结直肠癌(colorectal cancer, CRC)在世界范围内癌症发病率和相关死亡率分别为第3位和第4位 [1] 。手术仍然是首选治疗方法，但对于诊断时潜在不可切除的结直肠癌患者，转化治疗是可行的选择。最佳的治疗方案应基于患者总体状况、肿瘤的病理、生物学特征以及手术方式 [2] 。大约15%的结直肠癌是错配修复缺陷或微卫星高度不稳定型(dMMR/MSI-H)，然而，基于氟尿嘧啶的传统化疗并未显著提高该类患者的生存率 [3] 。目前，免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)已成为dMMR/MSI-H转移性结直肠癌的有效治疗策略。信迪利单抗作为一种国产重组全人源抗PD-1的单克隆抗体，目前正在中国进行多期临床试验，用于治疗各种实体瘤，如食管癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌 [4] 。
2. 病例资料
患者徐某，男，49岁，因“腹痛、乏力1月余”于2020年12月就诊。既往史无特殊。无吸烟及饮酒史，无特殊药物服用史，无肿瘤遗传家族史。完善腹部强化CT示：升结肠浆膜浸润，考虑结肠癌(见图1)。肠镜检查显示升结肠有一肿物，病理示：腺癌(见图2)。癌胚抗原(CEA)、糖类抗原(CA19-9)水平均在正常范围。血常规示：血红蛋白：85 g/l，其余血、生化常规等无明显异常，查体：腹软，未触及异常肿块。根据AJCC/UICC第8版分期标准，他的病情分期为cT4aN2M0。考虑肿瘤体积大且侵犯周围淋巴结，根治性切除术困难大。我们为患者组织了肿瘤内科、胃肠外科、放射科的多学科会诊。结合患者青壮年、肿瘤无远处转移、一般状况良好等因素，会诊建议先行转化治疗，待肿瘤退缩后行手术切除。2020-12-17、2021-1-7给予1-2周期XELOX方案化疗，2021-1-19复查CT示病变较前无明显变化。2021-1-27、2021-2-20予以2周期XELOX联合贝伐珠单抗治疗。此时患者行肠癌基因检测示：KRAS、NRAS、BRAF均为野生型，高度微卫星不稳定型(MSI-H)，PD-L1阴性。2021-03-09复查腹部CT示：结肠肝曲壁不均匀增厚，周围间隙密度增高，可见多发小结节影，较前变化不大。病情评估：SD (见图3)。患者转化治疗效果不明显，与患者及家属沟通并于2021-3-16始予以信迪利单抗联合伊立替康、雷替曲塞治疗6周期，2021-8复查CT示：肿瘤较前缩小，疗效评估：PR (见图4)。然而，2021-9完善术前CT示：肿块周围淋巴结较前增多(见图5)。2021-9-13于全麻下行“根治性右半结肠切除术(D3, CME) + 肠粘连松解术”，术中见：末端回肠扩张显著，回结肠系膜及阑尾周围可见大量肿大融合淋巴结，最大约
Figure 1. On December 7, 2020, CT of the upper abdomen revealed colon and hepatic flexure colon cancer with peripheral infiltration
图1. 2020年12月7日上腹部CT显示：结肠肝曲结肠癌并周围浸润
Figure 2. Colonoscopy pathology revealed adenocarcinoma
图2. 肠镜病理显示：腺癌
Figure 3. On March 9, 2021, upper abdominal CT showed colon cancer with surrounding infiltration, with no significant changes compared with the previous one
图3. 2021年3月9日上腹部CT显示：结肠癌并周围浸润，较前变化不明显
Figure 4. On August 10, 2021, upper abdominal CT showed colon cancer with multiple peripheral lymph node metastases, which was better than before
图4. 2021年8月10日上腹部CT显示：结肠癌伴周围多发淋巴结转移，较前好转
Figure 5. On September 10, 2021, an upper abdominal CT showed a slightly more advanced colon cancer
图5. 2021年9月10日上腹部CT显示：结肠癌较前略进展
1 × 1.5 cm，肿瘤位于结肠肝曲，大小约8 × 6 cm，侵及浆膜，肠管肿胀。术后病理示：1、(右半结肠)肠粘膜溃疡形成伴炎性肉芽组织增生，大量浆细胞及淋巴细胞浸润，残留小灶中分化腺癌(直径约0.6 cm)，考虑治疗后改变(TRG 1级，中度反应)，未累及回肠切缘及结肠切缘，网膜组织未见癌累及；肠周淋巴结内未见癌转移(0/15)。肿瘤出芽：Bd2级，中级别出芽。病理学分期：ypT2N0Mx (见图6)。免疫组化示：MLH1 (−)，PMS2 (−)，MSH2 (+)，MSH6 (+)，提示微卫星不稳定，分子检测结果：HER2 (0)，S100示神经侵犯(−)，CD31及D2-40示脉管癌栓(-)，Ki-67 (+，约80%)，PD-L1-22C3 (CPS约10)，CD8 (+，约10%)，CKpan (+)。特殊染色：弹力纤维染色示厚壁血管侵犯(−)。术后于2021-10-11始继续信迪利单抗单药治疗，目前已完成22周期，患者对药物耐受性良好，无Ⅲ级及以上免疫相关不良反应发生。
Figure 6. Postoperative pathology: intestinal mucosa ulcer formation (right half colon) accompanied by inflammatory granulation tissue hyperplasia, a large number of plasma cells and lymphocytes infiltrated, residual small focal moderately differentiated adenocarcinoma (diameter about 0.6 cm), which was considered to be changed after treatment
图6. 术后病理：(右半结肠)肠粘膜溃疡形成伴炎性肉芽组织增生，大量浆细胞及淋巴细胞浸润，残留小灶中分化腺癌(直径约0.6 cm)，考虑治疗后改变
3. 讨论
MMR修复系统是根据DNA修复基因MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、PMS1、MSH1纠正不匹配或错误的碱基。当这些基因中的一个或多个有缺陷时，这种修复机制将失效。这些错误的碱基将永久地整合到DNA中，形成微卫星序列。因此，dMMR/MSI-H肿瘤是由DNA修复系统缺陷引起的高水平微卫星序列不稳定性的肿瘤 [5] 。由于DNA错配修复系统的损伤，肿瘤具有更高频率的突变相关抗原，显著刺激了巨噬细胞和淋巴细胞的浸润。肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)组成表明，dMMR/MSI-H肿瘤中细胞毒性T细胞、Th1、Th2、CD8+ T和B细胞及巨噬细胞的表达高于pMMR/MSI-H肿瘤。免疫细胞的广泛浸润使dMMR/MSI-H肿瘤对免疫治疗有更高的反应率 [6] 。近年来，免疫检查点抑制剂在治疗dMMR/MSI-H结直肠癌中的应用已从二、三线发展到一线。Chalabi等人的NICHE研究显示，在20名局部晚期dMMR/MSI-H结直肠癌患者中，应用纳武利尤单抗(抗PD-1人源化单克隆抗体)联合依匹木单抗(抗CTLA-4人源化单克隆抗体)治疗的病理应答率达到100%，并且60%的患者实现了病理性完全缓解(pCR) [7] 。该研究为免疫检查点抑制剂作为新辅助治疗dMMR/MSI-H结直肠癌提供了基础。由于dMMR/MSI-H状态在预测肿瘤免疫应答效力中的重要性，NCCN指南(V1.2021)建议所有被诊断为结直肠癌的患者中使用聚合酶链检测MSI状态 [8] ，反观我们的病例，在确诊时应予以患者MSI状态检测以便及时开启免疫治疗。
2020年，中国国家医药产品管理局(NMPA)批准信迪利单抗用于治疗复发性或难治性霍奇金淋巴瘤，与纳武利尤单抗和帕博利珠单抗(抗PD-1的单克隆抗体)相比，它显示出相当的抗癌功效，且更安全，更具经济效益 [9] 。先前的研究表明，抗PD-1治疗在dMMR/MSI-H晚期结直肠癌中的有效率仅为32%~53% [10] 。肿瘤浸润淋巴细胞表达的PD-1与配体PD-L1结合，导致免疫细胞功能障碍，尤其效应T细胞。阻断PD-1/PD-L1轴可以恢复T细胞的正常作用并重新激活免疫。因此，扩大免疫药物疗效的策略可能涉及与诱导T细胞功能的治疗相结合。与早期认为化疗本身具有免疫抑制作用的假设不同，细胞毒性药物能够诱导细胞坏死和凋亡，释放新抗原并激活细胞毒性T淋巴细胞(CTL) [11] 。在目前提供的病例中，我们最初建议患者选择FOLFIRI方案与信迪利单抗联合使用。然而，由于经济原因，患者拒绝接受外周静脉插管；因此，我们氟尿嘧啶替换为雷替曲塞。作为喜树碱的衍生物，伊立替康是治疗结直肠癌的一线药物。它可以减少肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡(ICD)并上调肿瘤特异性抗原。在一项早期研究中，Melichar等人报告称，伊立替康治疗后，淋巴细胞减少症患者的基线CD4/CD8细胞数量增加 [12] 。以CD4、CD25和Foxp3表达为特征的Treg抑制有效反应的发展，尤其是对肿瘤或感染性病原体的反应。肿瘤组织中的Treg浸润通常与不良临床结果相关 [13] 。在癌症患者中，VEGF-A表达与肿瘤内Tregs水平呈正相关。VEGF-A通过诱导未成熟的树突状细胞(DC)数量促进Treg分化，此外，VEGF-A通过与VEGFR2结合直接调节TME中Treg的募集，进而刺激Treg增殖，增强免疫抑制功能 [14] 。因此，贝伐单抗作为一种抗血管生成的靶向药物，能够阻断VEGF-VEGFR通路，进而降低机体Treg水平，建立免疫许可的肿瘤微环境 [15] 。
本病例中患者对免疫治疗联合化疗有深刻的反应，并且耐受性良好。但仍有一个问题需要探索，9月CT复查显示肿块周围淋巴结较上次CT增多。但最终的病理结果显示肿瘤直径仅约0.6 cm，被大量浆细胞及淋巴细胞浸润，达到MPR (病理性主要缓解，残余存活肿瘤≤10%) [16] 。这种迹象认为是假性进展(PSPD)。PSPD的原因可能是免疫检查点抑制剂使肿瘤部位聚集大量免疫相关细胞，从而增加了肿瘤体积 [17] 。PSPD的发生频率较低，根据癌症和药物类型而不同，但不超过15%。Colle等人的研究表明，在应用免疫药物治疗dMMR/MSI-H转移性结直肠癌时，PSPD的发生率约为10%。发生PSPD的患者2年的无病生存率和总生存率分别为70%和75%，这表明PSPD是ICI敏感性的预测标志 [18] 。但是，目前的成像技术无法区分假性进展和真实的肿瘤进展；因此，临床医生评估免疫治疗疗效时应考虑多种因素，如实验室指标和临床症状、体征，以避免过早停止有效药物或继续使用无效或有毒药物而延误治疗。
4. 结论
综上所述，我们报告了一例dMMR/MSI-H晚期的结肠癌患者，在化疗、免疫治疗后顺利完成手术，至今未出现病情复发。本病例为这类患者提供了更多治疗选择。然而手术前免疫治疗的最佳持续时间、免疫治疗期间假性进展的管理等问题仍需更多的临床实验深入研究。
NOTES
*第一作者。
#通讯作者Email: 18661807696@163.com