1. 引言
抑郁症是最常见的严重精神疾病，主要指个体因思维、活动或情绪的改变而出现的一系列症状或行为，严重损坏个人及社会功能。2019年，全球约有2.8亿人患有抑郁症 [1] ，包括失眠或嗜睡在内的睡眠障碍是抑郁症的常见症状 [2] 。
阻塞性睡眠呼吸暂停(Obstructive sleep apnea, OSA)是睡眠呼吸障碍(Sleeping disordered breathing, SDB)最常见的形式，指在睡眠时反复发生的以上气道部分或完全塌陷为特征的疾病 [3] 。OSA患者常表现为呼吸暂停、打鼾、白天过度嗜睡、频繁觉醒、清晨头痛、注意力和记忆力下降、易激惹 [4] ，除打鼾和呼吸暂停外，其余症状也可同时存在于精神疾病中 [5] 。研究发现，OSA患者抑郁症患病率较一般人群升高 [6] ，然而目前对于抑郁症患者OSA的发生率及其机制的研究较少。
本文使用美国国家健康和营养调查(National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES)数据，通过整合2005~2008年的数据，在一个具有全国代表性的美国成年人样本中深入探讨抑郁症和OSA患病风险之间的关联及剂量–反应关系。
2. 材料和方法
2.1. 研究对象
NHANES是由疾病控制和预防中心(Centers for Disease Control and Prevention, CDC)发起的全国性横断面、复杂、多阶段调查，参与者先在家中进行健康访谈，随后在专门设计的移动检查中心(mobile examination center, MEC)收集包括人体测量、实验室测量等在内的其他数据。
在本研究中，我们分析了2005~2008年期间收集的NHANES数据，共20497名受试者，选取具有完整睡眠问卷和抑郁症状数据的成年(≥18岁)受试者，排除全部缺失数据后，最后共纳入8488名受试者用于分析。国家卫生统计中心研究伦理审查委员会已获得NHANES的伦理批准(伦理审查批号：NHANES Protocol #2005-06, Continuation of Protocol #2005-06)。
2.2. OSA风险评估
对于OSA的风险评估，我们参考了Sanders等人的诊断方法 [7] 。采用睡眠问卷询问受试者打鼾、呼吸暂停和白天困倦的频率以及是否曾被诊断为睡眠呼吸暂停，采用血压问卷询问受试者是否曾被医生或健康专家告知患有高血压。对于满足1) 经常打鼾；2) 频繁出现呼吸暂停；3) 白天疲劳；4) 高血压；4条中，2条及以上的受试者，归为OSA高危组，否则为低危组；若受试者报告曾被诊断为睡眠呼吸暂停，则直接归为OSA高危组。
2.3. 抑郁症状评估
病人健康问卷量表(PHQ-9)由于其在抑郁症的辅助诊断方面较好的信效度及容易实施，被国内外研究者广泛应用于抑郁症状的评估 [8] 。该量表基于DSM-IV抑郁症状的9个问题编制而成，每个问题得分从0 (完全没有)~3 (几乎每天)赋分，所有项目得分相加即为总分。PHQ-9得分0~4分为无抑郁，5~9分为轻度抑郁，10~27分为中重度抑郁。
2.4. 协变量
采访者使用计算机辅助个人访谈系统(computer assisted personal interview, CAPI)对受试者进行调查，收集并记录了关于社会人口统计学、生活方式和健康相关因素的信息。数据包括年龄、种族、婚姻状况、学历、吸烟情况、腰围、身高及体重。受试者自我报告曾被医生告知患有糖尿病、空腹血糖 ≥ 7 mmol/L、随机血糖或餐后2 h口服糖耐量试验≥11.1 mmol/L、糖化血红蛋白 > 6.5%或使用降血糖药物或胰岛素的受试者被认为患有糖尿病。受试者自我报告患有高血压、使用高血压药物或血压测量收缩压 ≥ 130 mmH或舒张压 ≥ 80 mmHg被认为患有高血压。受试者实验室检测甘油三脂 ≥ 150 mg/dl、总胆固醇 ≥ 200 mg/dl、低密度脂蛋白 ≥ 130 mg/dl、男性受试者高密度脂蛋白 < 40 mg/dl、女性受试者高密度脂蛋白 < 50 mg/dl或使用降脂药被认为患有高脂血症。从实验室检测中获得受试者的白细胞绝对计数(WBC)、中性粒细胞绝对计数和淋巴细胞绝对计数，并计算中性粒细胞绝对计数与淋巴细胞绝对计数的比值(NLR)。
2.5. 统计方法
使用R 4.2.2软件对数据进行清洗、整合和统计分析。连续变量以平均值 ± 标准误(Mean ± SEM)来表示，采用t检验和单因素方差分析计算组间差异，分类变量以非加权频数和加权百分比描述，采用χ2检验分析组间差异。使用二元logistic回归分析探索不同抑郁程度和OSA患病风险之间的关系。模型1调整了年龄、性别、种族、婚姻状况和学历，模型2在模型1的基础上调整了腰围、BMI、是否吸烟、WBC和NLR，模型3在模型2的基础上调整糖尿病、高血压、高脂血症。使用限制性立方样条回归进一步分析PHQ-9得分和OSA患病风险之间的剂量–反应关系，并绘制剂量–反应关系图。统计学检验为双侧检验，检验水准为α = 0.05。
3. 结果
3.1. 基本情况
本研究共纳入8488名受试者，其中男性4191名，女性4297名，所有受试者的一般特征如表1所示。结果表明，男性受试者和女性受试者在年龄、腰围、种族、婚姻状况、学历以及是否吸烟上存在统计学差异(p < 0.05)。男性受试者的平均年龄小于女性，男性受试者的平均腰围以及吸烟人数大于女性。在BMI、WBC、NLR、是否患有糖尿病、高血压及高脂血症上，两组间无统计学差异(p > 0.05)，见表1。
Table 1. Clinical characteristics of the study population
表1. 研究人群的一般临床特征
注：连续变量使用平均值 ± 标准误表示，分类变量使用非加权人数(加权百分比)表示；BMI：体质指数。
3.2. 不同抑郁程度及OSA患病风险受试者的特征比较
OSA患病风险为低危和高危的人群在人口统计学、生活方式、机体炎症相关指标以及健康相关因素方面均存在统计学差异(p < 0.05)。统计分析结果表明OSA患病风险为高危的受试者其平均年龄、腰围、BMI、WBC、NLR高于低危受试者，且OSA高危受试者中男性人数、吸烟人数、患有糖尿病、高血压、高脂血症的人数、存在抑郁状态的人数所占总人数的比例均高于OSA低危受试者，见表2。
不同抑郁程度的受试者中年龄、是否患有高脂血症在各组间无统计学差异(p > 0.05)。存在抑郁状态的受试者其平均腰围、BMI、WBC、NLR高于无抑郁状态的受试者，存在抑郁状态的受试者中，女性人数、吸烟人数、患有糖尿病、高血压的人数以及OSA高危受试者的人数所占比例均高于无抑郁状态的受试者，差异均具有统计学意义(p < 0.05)，见表2。
Table 2. Comparison of the characteristics of patients with different levels of depression and risk of OSA
表2. 不同抑郁程度及OSA患病风险受试者的特征比较
注：连续变量使用平均值 ± 标准误表示，分类变量使用非加权人数(加权百分比)表示；BMI：体质指数。
3.3. 抑郁程度与OSA之间的相关性
二元logistic回归模型中，受试者的抑郁程度和OSA患病风险之间呈现显著的正相关。在调整了年龄、性别、种族、婚姻状况和学历后，OR值较原始模型增加，以无抑郁组为参考，轻度抑郁组和中重度抑郁组的OR值分别为1.956 (1.689, 2.264)，3.518 (2.690, 4.601)。进一步调整了腰围、BMI、吸烟、WBC和NLR；糖尿病、高血压、高脂血症后，模型2和模型3中，抑郁程度和OSA患病风险之间仍存在相关性，但OR值较模型1减小，见表3。
使用限制性立方样条进一步探索不同性别受试者抑郁程度和OSA患病风险的剂量–反应关系，节点个数取3个。如图1所示，调整年龄、性别、种族、婚姻状况和学历后，两者的剂量–反应关系呈现斜率逐渐降低的递增曲线形状。对于无抑郁和轻度抑郁的受试者，男性的抑郁程度和OSA患病率之间的相关性更高，而对于中重度抑郁的受试者，女性的抑郁程度和OSA患病率之间的相关性更高，见图1。
Table 3. Logistic regression model for the correlation between depression level and OSA prevalence risk
表3. 抑郁程度和OSA患病风险相关性的logistic回归模型
注：模型1：调整了年龄、性别、种族、婚姻状况和学历；模型2：在模型1的基础上调整了腰围、BMI、吸烟、WBC和NLR；模型3：在模型2的基础上调整了糖尿病、高血压、高脂血症。
Figure 1. Analysis of dose-response relationships between depression levels and OSA patient analysis based on restricted cubic splines
图1. 基于限制性立方样条分析抑郁程度和OSA患者分析之间的剂量–反应关系
4. 讨论
本研究整合分析2005~2008年NHANES的公开数据，结果表明美国成年人抑郁程度和OSA患病风险之间呈现正相关，PHQ-9问卷评分越高，OSA患病风险越大。限制性立方样条回归模型中，OSA患病风险的增加随着抑郁程度的加重在总体上呈现“先快后慢”的趋势，且对于患有中重度抑郁的受试者，女性受试者抑郁程度和OSA患病风险之间的相关性较男性受试者高。
OSA在临床上主要表现为间歇性呼吸暂停、低通气、睡眠碎片化和觉醒 [9] ，导致间歇性低氧血症(intermittent hypoxia, IH)和高碳酸血症 [10] ，引起全身性疾病。已有研究表明，OSA患者中抑郁症的发病率远高于非OSA患者 [11] ，其发生机制可能与OSA患者睡眠模式紊乱，睡眠碎片化，对人体压力系统产生负面影响，增加个体对抑郁症的易感性有关 [12] 。此外，研究人员发现OSA个体中岛叶皮层的损伤与抑郁症状有关 [13] 。同时抑郁症引发的体重增加和睡眠不安也可能导致或加重OSA患病风险的增加。然而，抑郁症患者睡眠障碍引起的失眠或嗜睡症状常被忽视。剂量–反应关系结果显示，抑郁程度和OSA患病风险之间存在非线性关系，随着抑郁程度的加重，OSA患病风险增加，这与先前的研究认为抑郁症患者OSA患病风险增加一致 [14] 。Hein等人的研究发现在重度抑郁症患者中，慢性炎症可作为中度至重度OSA的危险因素 [4] 。Gupta等人提出了一种前馈机制，用以解释OSA的发生和精神疾病之间的相互作用 [15] 。研究认为，氧化应激、炎症和神经递质传递失衡使得个体表现出精神症状，由此产生的交感神经兴奋和过度觉醒状态导致睡眠碎片化、上气道不稳定，个体患OSA的风险随之增加；同时以上过程也会导致个体出现神经生物学和内分泌功能的改变，从而导致个体出现肥胖、糖尿病、心血管疾病等，这些作为OSA的危险因素，进一步导致OSA患病风险的增加，最终出现严重的代谢综合征、中枢神经系统失调和OSA。我们的研究发现肥胖和吸烟的人群占比、糖尿病和高血压患病率在中重度抑郁症和OSA高危风险人群中显著增高。我们纳入WBC和NLR水平作为衡量机体炎症状况的指标。统计结果显示，中重度抑郁症及OSA高危人群WBC水平及NLR水平分别高于无抑郁及OSA低危人群，组间差异具有统计学意义，这和前人的研究结果是一致的。
在本文中，组间比较发现男性在OSA高危人群中占比较高，而女性的抑郁症患病率远高于男性，比较不同性别间抑郁程度和OSA患病风险的剂量–反应关系发现，对于无抑郁和轻度抑郁人群，男性OSA患病风险高于女性，而对于中重度抑郁人群，女性OSA的患病风险则较男性增高。目前的研究多认为男性OSA患病风险远高于女性。与男性OSA患者多表现为打鼾和呼吸暂停，女性OSA患者在临床上更倾向于抱怨白天疲劳、精力不足、失眠、头痛、情绪障碍等 [16] ，并受激素波动的影响 [17] 。一项纵向队列研究也表明，女性OSA患者发生抑郁症的风险更高 [18] 。然而不同性别的OSA人群在临床表现、合并症、病理生理上差异的具体机制并未阐明。
综上所述，本研究基于大样本、横断面研究，发现抑郁症的严重程度和OSA风险之间存在相关性。同时，相比于男性抑郁症患者，女性抑郁症患者合并OSA的风险更高。对于重度抑郁症患者，进一步完善多导睡眠监测，及早发现并治疗OSA是有必要的。
基金项目
安徽省科研编制计划(编号：2022AH050662)；安徽省科研编制计划(编号：2022AH040109)。
NOTES
*通讯作者。