TIPS治疗肝硬化门静脉高压及其并发症的研究现状

Research Status of TIPS in the Treatment of Portal Hypertension and Its Complications in Cirrhosis

摘要: 肝硬化门静脉高压的临床主要表现为腹水、食管胃静脉曲张(gastroesophageal varices, GOV)、食管胃静脉曲张破裂出血(esophagogastric variceal bleeding, EVB)和肝性脑病等。经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)是经颈静脉入路，通过在肝静脉与门静脉之间的肝实质内建立分流道，从结构上显著降低门静脉阻力，治疗门静脉高压相关并发症的微创介入技术。本文综合近年来国内外关于TIPS治疗肝硬化门静脉高压的最新研究进展。阐述了目前TIPS治疗的适应症、禁忌症、并发症及发展展望。

Abstract: The clinical manifestations of portal hypertension in cirrhotic patients were ascites, gastroesopha-geal varices (GOV), esophagogastric variceal bleeding (EVB) and hepatic encephalopathy, etc. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) is a transjugular approach that significantly reduces portal resistance structurally by establishing shunt in the hepatic parenchyma between the hepatic vein and the portal vein. Minimally invasive interventional techniques for the treatment of portal hypertension related complications. In this paper, the latest research progress of TIPS in the treatment of portal hypertension in cirrhosis is summarized. The indications, contraindications, complications and development prospects of TIPS therapy were described.

1. 引言

肝硬化是一种由肝脏炎症和纤维化引起的慢性疾病，目前在世界范围内广泛流行，严重威胁人们的生命健康 [1]。导致肝硬化产生的因素有很多，如大量饮酒、非酒精性脂肪肝疾病、肥胖、乙型或丙型肝炎病毒感染、自身免疫性疾病、胆汁淤积性疾病等 [1]。该疾病起初为无明显临床症状的代偿期，随后逐渐发展为以门静脉高压和肝功能严重损伤为特征的失代偿期 [2]。门静脉高压症基本病理生理特征是门静脉系统血流受阻和(或)血流量增加，门静脉及其属支血管内静力压升高并伴侧支循环形成，临床主要表现为腹水、食管胃静脉曲张(gastroesophageal varices, GOV)、食管胃静脉曲张破裂出血(esophagogastric variceal bleeding, EVB)和肝性脑病等 [3]。

目前肝硬化门静脉高压及其并发症的治疗方法主要有下列几大类，药物治疗主要包括非选择性β受体阻滞剂、特利加压素、生长抑素和长效生长抑素类似物、他汀类药物、肾素血管紧张素醛固酮抑制剂、抗肝纤维化药物以及治疗肝硬化病因的药物等。内镜下食管静脉曲张套扎术(endoscopic ligation of esophageal varices, EVL)和内镜注射硬化治疗(endoscopic injection sclerotherapy, EIS)为主的内镜治疗是目前治疗GEV破裂出血的主要手段。外科手术治疗包括唯一可以根治肝硬化门静脉高压的肝移植手术，以及断流术、选择性分流术和断流联合脾肾分流术等非移植手术。

此外，由Rösch等人于1969年首次提出的经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)是经颈静脉入路，通过在肝静脉与门静脉之间的肝实质内建立分流道，从结构上显著降低门静脉阻力，治疗门静脉高压相关并发症的微创介入技术，也可作为肝硬化失代偿病人等待肝移植期间的桥接治疗手段 [4]。TIPS术于1989年开始在临床实践中应用，经过30多年的临床实践，该技术不断的进步，其一，早期术中应用的裸支架，造成术后栓塞率很高，随着工艺的进步，GORE公司和BARD公司研制的覆膜支架在临床中的广泛应用，使分流道一年通畅率大大提高 [5]。其二，起初介入科医生们习惯在肝右静脉和门静脉右支之间建立分流道，通过术后的随访观察，医生们发现在肝右静脉和门静脉左支之间建立分流道，可以提高分流道的远期通畅率以及降低肝性脑病的发生率，这与分流道变得更加短直，支架弯曲度减小相关。

在TIPS相关技术不断完善的同时，其适应症、禁忌症、并发症等也发生了新的变化。本文综合近年来国内外关于TIPS治疗肝硬化门静脉高压的最新研究进展。以求帮助临床医生正确评估肝硬化门静脉高压患者应用TIPS术的受益和风险，在临床工作中做出合理的决策。

2. TIPS适应症

2.1. 急性静脉曲张破裂出血

食管胃静脉曲张破裂出血(esophagogastric variceal bleeding, EVB)是肝硬化门静脉高压的并发症之一，也是最常见的消化系统急症之一，EVB的6周病死率为15%~20%，病情凶险，治疗棘手 [6]。

2.1.1. 早期TIPS

对于食管静脉曲张及I型、II型食管胃静脉曲张(GOV1和GOV2)急性出血的肝硬化患者，经内镜联合药物一线治疗后，存在一线治疗失败高危因素(Child-Pugh评分C级 < 14分或Child-Pugh评分B级有活动性出血)的患者，建议在发病早期——72小时内(最好是24小时内)行TIPS治疗 [7]，这已是近年来很多专家的共识。在2015年的Baveno VI共识研讨会报告上专家提出：经药物及内镜一线治疗5天内不能控制的出血或再出血，可行“挽救性”TIPS治疗 [8]。在2010年Juan Carlos García-Pagán等人做了一项随机对照试验，该试验证明早期TIPS治疗可降低因急性静脉曲张出血住院且有治疗失败高风险的肝硬化患者的治疗失败率和死亡率 [9]。在2019年吕勇等人在中国12所大学附属医院进行的一项多中心观察性研究表明：早期TIPS可以提高MELD ≥ 19或Child-Pugh C肝硬化患者的生存率；但无法改善MELD ≤ 11或Child-Pugh A肝硬化患者的生存率；对于处在中间位置的MELD 12~18或Child-Pugh B患者的生存率影响，仍需进一步研究 [10]。

2.1.2. 二级预防

对于未进行二级预防治疗的急性食管静脉曲张首次出血停止后的患者，1~2年内再出血率高达60%，病死率高达33% [11]。所以采取一定的二级预防措施非常有必要，二级预防措施包括药物和内镜治疗、外科或放射介入治疗 [12]。2018年欧洲的肝硬化患者管理指南推荐药物和内镜作为二级预防的一线治疗，而TIPS作为二级预防的二线选择 [13]。在2016年I Lisanne Holster等人进行的一项随机对照试验提示：在内镜止血成功的静脉曲张出血患者中，TIPS术在减少静脉曲张再出血方面优于EVL + β阻滞剂方案，但并未提高生存率，这与TIPS术后肝性脑病的发病率较高相关 [14]。在2019年吕勇等人进行的随机对照试验，将行tips治疗和使用EVL + β阻滞剂方案作为二级预防的患者进行对比，发现TIPS治疗可以明显提高门静脉通畅率和降低再出血发生率，且肝性脑病及其他不良事件的发生率并没有明显增加，但生存率并未显著提高或降低 [15]。尽管诸多研究表明TIPS治疗作为二级预防并不会改善患者生存率，但可以有效高门静脉通畅率并且减少再出血的发生，这为患者的进一步治疗争取了更多可能性。

2.2. 腹水

腹水是肝硬化门静脉高压另一种常见的并发症，在肝硬化患者中，腹水以每年6%~7%的速度发生，因此10年后，60%~70%的肝硬变患者会出现腹水 [16]。肝硬化患者出现腹水后，1年病死率约为15%，5年病死率高达为44%~85% [17]。

2.2.1. 顽固性腹水

约有10%的肝硬化腹水患者会发展为顽固性腹水(refractory ascites, RA) [18]。2017年发表的《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》指出了顽固性腹水的具体诊断标准为：1) 较大剂量利尿药物(螺内酯 160 mg/d、呋塞米 80 mg/d)治疗至少1周或间断治疗性放腹水(4000~5000 ml /次)联合白蛋白(20~40 g∙次^−1∙d⁻¹)治疗2周腹水无治疗应答反应；2) 出现难控制的利尿药物相关并发症或不良反应 [17]。

腹腔穿刺放液联合白蛋白输注是临床上常用难治性腹水治疗方案，但频繁或长期使用这种治疗方案会对全身血流动力学、肾功能及营养状况造成负面影响。在2017年Christophe Bureau等人实施了一项关于使用覆膜支架的TIPS术治疗反复发作的腹水的临床研究，该研究显示TIPS可以有效治疗顽固型腹水 [19]。2017年的《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》指出：TIPS治疗可以作为需要频繁进行腹穿放腹水或频繁住院患者(≥3次/月)或等待肝移植患者的过渡治疗 [17]。2022年最新版的门静脉高压共识(Baveno VII版)新增建议：为预防肝硬化腹水患者进一步失代偿，对于复发性腹水患者(1年内需要 ≥ 3次大容量穿刺)，均应考虑TIPS，无论既往有无静脉曲张或静脉曲张出血史 [20]。Gennaro D’Amico等人进行的一项Mate分析显示：TIPS治疗肝硬化患者顽固性腹水的效果明显优于大容量穿刺术，尽管TIPS治疗会增加肝性脑病的风险，但它可以改善生存率 [21]。

2.2.2. 肝性胸腔积液

当肝硬化患者存在胸腔和腹腔的直接交通后会使腹腔积液进入胸腔，引起肝性胸腔积液，一小部分患者可以没有明显的腹水临床表现 [22]，横隔直接覆盖于肝圆顶是其最常见的临床表现 [23]。2017年版《经颈静脉肝内门体分流术专家共识》指出：TIPS术后肝性胸腔积液完全缓解率和部分缓解率分别为65%和15%，TIPS术后30 d生存率约80%，而1年生存率为48%~64% [24]。在2010年Renumathy Dhanasekaran等人做的一项临床研究提示：肝性胸腔积液复发或治疗无效时，在控制胸腔积液时，TIPS比其他治疗方案效果更佳 [25]。但目前TIPS治疗肝性胸腔积液相关的对照研究仍不够充分，缺少强有力的证据证明TIPS可提高肝性胸腔积液患者的生存率。

2.3. 肝肾综合征

肝肾综合征(hepatorenal syndrome, HRS)晚期肝硬化腹水的常见并发症，严重的肝脏疾病加全身循环功能障碍导致的急性肾功能恶化疾病 [26] [27]。肝硬化腹水患者出现急性肾损伤(acutekidney injury, AKI)，排除引起AKI的其他病因，结合肾脏无明显器质性病变等即可诊断为HRS [27]。根据2015年国际腹水俱乐部修订的关于肝硬化患者急性肾损伤的诊断和管理的共识建议，可以将HRS分为两种类型，其中1型HRS存在肾功能的急性损害，即HRS-AKI；2型HRS是指慢性的肾功能障碍，即HRS-CKD [28]。两种类型的HRS相比，2型HRS预后较好于1型HRS，肝硬化腹水患者常见的HRS为2型HRS [29]。既往研究表明，TIPS治疗HRS可以一定程度的增加肾续流量、提高肾小球滤过率、降低血肌酐水平使肾功能得到改善 [30] [31]。HRS患者往往一般状况较差，肝功能障碍严重，存在TIPS治疗的绝对或相对禁忌症，使临床工作中TIPS受到一定的限制。目前仍然缺乏TIPS治疗HRS安全性的有力证据，缺乏TIPS治疗与其他治疗方案的对照研究，这些问题仍需进一步开展研究。

2.4. 门静脉血栓形成

门静脉血栓(portal vein thrombosis, PVT)形成是肝硬化的常见并发症，PVT是指门静脉主干及其属支和(或)分支内的血栓 [2]。PVT的发生与中重度肝衰竭、肝细胞癌、胃肠道出血史和高龄密切相关。2011年Angelo Luca等人研究了TIPS术对于肝硬化门静脉血栓形成患者的短期和长期影响，研究结果表明TIPS治疗PVT的改善率和再通率非常高，约60%的患者门静脉系统完全再通，30%的患者血栓形成明显减少，且对患者的长期结局产生积极影响 [32]。在2017年《经颈静脉肝内门体分流术专家共识》中提到对于PVT治疗的推荐意见：PVT患者在抗凝治疗无效后、血栓进一步加重时、存在抗凝禁忌症时可以考虑型TIPS治疗；若患者无肝移植手术计划，且门静脉或肠系膜上静脉开通不完全时，在TIPS术中可以考虑将支架延伸到门静脉或肠系膜上静脉；当患者存在门静脉纤维化、肝内门静脉血栓或门静脉海绵样变性时，TIPS治疗的失败率和并发症较高 [24]。总之，TIPS治疗PVT是可行且有效的。目前需要前瞻性研究来证实TIPS是否可以作为肝硬化患者门静脉血栓形成的最佳选择 [32]。

2.5. 其他

除上述常见适应症外，TIPS还应用于少见出血部位(如异位曲张静脉、门静脉高压性胃病等)、肝肺综合征、肝窦阻塞综合征/静脉闭塞病、肝静脉闭塞型巴德–基亚里综合征(Budd-Chiari综合征)、肝小静脉闭塞综合征等疾病的治疗。

3. TIPS禁忌症

TIPS术前检查和评估内容主要包括：可以评估患者基本身体状况的血常规、凝血功能、肝功能、肾功能等实验室检查；可以大致判断肝后段下腔静脉、肝静脉与门静脉的位置关系以及PVT范围及程度的影像检查；可以对曲张静脉进行分类的上消化道内镜 [24]。2019年版《中国门静脉高压经颈静脉肝内门体分流术临床实践指南》总结了TIPS治疗的绝对禁忌症和相对禁忌症 [33] (见表1)，在进行TIPS治疗前，需要结合禁忌症仔细评估患者手术相关风险和预期收益。

Table 1. Absolute and relative contraindications for TIPS

表1. TIPS的绝对和相对禁忌症

4. TIPS并发症

4.1. 手术中的并发症

在TIPS穿刺过程中，误伤胆道及邻近血管造成动脉–胆道瘘、门静脉–胆道瘘可导致胆道出血；损伤肝动脉、损伤肝外门静脉、损伤肝包膜及操作引起肠系膜血管壁撕裂均可造成腹腔出血 [33]。出血多数具有自限性，必要时可通过植入覆膜支架进行止血，威胁生命的大出血发生时，可及时性外科开腹修补术 [24]。其他的术中并发症如胆汁性腹膜炎、穿刺后感染或脓肿形成、心律失常、支架移位等相对少见。目前随着超声辅助门静脉穿刺术的推广和术者对肝血管解剖有清晰的了解，这些术中并发症的发生率正在降低 [34]。

4.2. 分流功能障碍

分流功能障碍是因为TIPS支架的闭塞或者狭窄引起的门静脉系统减压失败。聚四氟乙烯(PTFE)支架的很大程度上的减少了与内膜增殖相关的分流功能障碍和导致门脉高压相关并发症复发的血栓的形成 [35]。覆膜支架的发明和推广使TIPS术后1年分流道狭窄率从过去的50%下降至12% [36]。支架位置的选择也至关重要，它和术后的分流功能障碍密切相关，2014年白明等人进行的一项回顾性研究提示将TIPS放置在左门静脉可降低肝性脑病的风险并提高初次通畅率，从而延长生存期，支架上端应尽可能接近肝静脉入下腔静脉口 [37]。

4.3. 肝性脑病

肝性脑病(HE)是TIPS术后十分常见的并发症，HE是一种由肝功能衰竭和/或门体分流引起的神经精神综合征，它从亚临床到昏迷的广泛的神经或精神异常 [38]。HE多出现在TIPS术后的1~3个月，1年发生率为15%~48% [39]。TIPS术后短暂的肝功能下降、肠源性神经毒素入体循环、血脑屏障通透性增加等均为TIPS术后肝性脑病的病因 [33]。在2011年白明等人对TIPS术后HE患者危险因素的研究进行了一项Meta分析，总结出高龄(年龄 > 65岁)、HE史或轻微HE史以及Child-Pugh等级/分数较高均可作为TIPS术后发生HE的预测因素 [40]。术后HE的治疗，主要有一般对症治疗、去除病因以及加强药物治疗，目前临床上HE治疗的药物有门冬氨酸鸟氨酸、支链氨基酸、乳果糖、利福昔明等。2019版《中国门静脉高压经颈静脉肝内门体分流术临床实践指南》指出对于难治性的HE，可以通过支架内限流术改善症状 [33]。

4.4. 急性肝功能衰竭

TIPS术后因为血流动力学改变可出现肝脏局部缺血，特别是对于Child-Pugh评分较高的患者，大多数患者未经特殊处理或仅给予保守治疗后肝功能可恢复正常，少数出现肝脏梗死或急性肝功能衰竭的患者死亡率高 [33]。对于后者需要积极给予药物治疗，必要时可以缩窄TIPS分流道直径，若胆红素仍持续升高，提示出现急性肝功能衰竭的可能，条件允许且病情需要时建议行肝移植 [33]。

5. TIPS发展展望

经过数十年的发展及研究，TIPS因兼备创伤小、无需全身麻醉以及并发症少等优点，在一定程度上替代了传统的外科分流手术。TIPS对于肝硬化门静脉高压及其并发症的疗效已经得到临床及相关研究的证实，但TIPS还有很多治疗方面的优越性，需要更多的实验研究加以证实，以便该技术更广泛的推广。另外TIPS术后的不可忽视并发症使很多临床医生感到担忧，随着科技的不断发展、器械的不断升级、术者手法的不断精进，相信在未来的临床实践中术后并发症的发生率会进一步降低，使得TIPS治疗更好地发挥其优越性，为更多患者的减轻病痛。