1. 引言
对TRP通道的研究始于20世纪60年代末,Cosens & Manning所做的实验 [1] 使用了一种自发突变的黑腹果蝇(Drosophila melanogaster),这种果蝇对长时间闪光产生短暂而非持续的视网膜电压响应,导致其失明 [2] 。此后,已有27个哺乳动物TRP通道超家族成员被鉴定出来,并被分为6个亚家族,包括TRPC (经典型)、TRPV (香草酸亚型)、TRPM (M型)、TRPA (锚蛋白)、TRPP (多囊蛋白类)和TRPML (黏脂质类),广泛表达于不同的细胞和组织中 [3] 。
自20世纪90年代末以来,哺乳动物TRP通道的分子克隆结合异源过表达和靶向小鼠基因失活方法,使人们在描述TRP通道的特征以及理解其功能方面取得了重大进展 [4] [5] 。大多数TRP通道都具有限制性的表达模式,但其不同的组织分布意味着它可以影响人体的大多数细胞、组织和器官。如TRPV1通道主要在神经系统中表达,介导了有害的热觉与痛觉 [6] ,但也在人皮脂腺中表达,其中TRPV1的激活选择性地抑制了花生四烯酸诱导的脂质合成,并改变了参与细胞脂质稳态的多个基因的表达谱 [7] 。总体而言,TRP通道的不同生理功能和调节机制影响着它们在疾病中的作用。针对一个或多个TRP通道可以缓解症状或对许多疾病产生治疗效果 [3] 。
文章简要地讨论了TRP通道的一般特征和相关的遗传性疾病,TRP通道的最新进展可能为与TRP通道功能障碍相关的各种疾病的治疗开发奠定了基础。
2. TRP通道的特征
TRP通道是一种可以被物理与化学信号激活钙离子通道,定位于细胞膜或细胞内细胞器上,多数是电压敏感和配体门控的 [4] 。研究表明,热刺激可以直接激活一些TRP通道,如TRPV1-4、TRPM2和TRPM3,低温损伤刺激则会激活TRPA1、TRPM8和TRPC5 [8] 。另一些物理因素如光照和低渗可以通过衍生的化学信号间接激活TRP通道。作为化学信号,无论是环境信号抑或是细胞内信使,都可能通过直接与通道蛋白结合,从而激活TRP通道 [9] ,如蜘蛛毒素和胞外质子等门控修饰物可以与TRPV1通道外孔区域的残基直接地相互作用,从而促进胞质门的打开 [10] 。当TRP通道被激活时,可以渗透至少三个阳离子基团以促进各自不同的细胞功能。Ca2+的渗透会导致细胞质Ca2+水平的变化,无论是总体上或是细胞器附近 [11] 。此外,Na+流降低了细胞膜或是细胞器膜上的跨膜电压电位。一些TRP通道如TRPM7和TRPML1,对一些金属离子如Mg2+、Zn2+和Fe2+具有渗透性,这些离子的脱水能量对于非TRP离子通道来说过高,但可以作为部分水合离子容纳在较大的TRP孔中或者被还原 [3] [12] 。
TRP通道具有共同的结构特征,N-末端和C-末端结构域面向胞内,并包含S1~S6共六个跨膜结构域。S1~S4形成一个类似电压传感器的结构域(VSLD),然而尽管许多TRP通道一定程度受到电压的调控,但在大多数TRP通道中,VSLD并不是它们电压敏感性的主要决定因素 [13] 。事实上,VSLD在许多TRP通道可作为配体结合域。S5~S6结构域则形成了阳离子选择性过滤器以及通道激活门。
3. TRP通道和遗传性疾病
许多TRP通道都与遗传性疾病有关,包括TRPA1、TRPM1、TRPM2、TRPM3、TRPM4、TRPM6、TRPM7、TRPP1、TRPV3、TRPV4、TRPML1和TRPC6。在此将依据各TRP通道亚型与相应的遗传性疾病进行总结。
3.1. TRPA
TRPA1的功能获得性突变N855S与家族性阵发性疼痛综合征(FEPS)有关。此外,TRPA1的一些单核苷酸多态性可能与冷热感觉的缺陷有关 [14] 。
3.2. TRPM
TRPM1突变会导致先天性静止性夜盲症(CSNB),从视网膜电图中可以明显看出病因是ON双极神经元功能的丧失,这些神经元位于杆状和锥状光感受器的突触之后 [15] 。相似的是,在TRPML1敲除的小鼠中也观察到以ERG为特征的ON双极细胞反应的丧失 [16] 。
TRPM3的功能获得性突变已经确定是发育性和癫痫性脑病(DEE)的原因 [17] 。在异源过表达TRPM3的HEK293T细胞中,DEE引起的突变,如V990M和P1090Q,会导致基础活性增加,对硫酸孕烯醇酮和热的敏感性增强,对抑制和失活的敏感性降低。此外,TRPM3的突变I8M和I65M与遗传性的早发性白内障有关,表达了人类TRPM3的I65M突变的基因敲入小鼠,再现了人类白内障的发展过程。
TRPM4的E7K突变是进行性家族性心传导阻滞1型(PFHB1)患者中发现的第一个TRPM4突变 [18] ,此后在各类型的心传导缺陷(CCD)患者之中发现了众多的功能获得性或功能缺失性突变 [19] [20] 。此外,在儿童CCD和心律失常病例以及右心发育不良患者中也发现了TRPM4的突变。
TRPM6的功能缺失性突变可导致家族性低镁血症伴继发性低钙血症(HSH)。在HSH患者中,Mg2+的肠道吸收与肾脏的再吸收均存在缺陷 [21] 。
TRPM7中的功能缺失性突变可能与遗传性巨血小板减少症有关 [22] ,且TRPM2和TRPM7的单核苷酸多态性位点已在关岛型肌萎缩侧索硬化–帕金森综合征–痴呆复合征的患者亚群中被发现。
3.3. TRPP
TRPP1突变占常染色体显性多囊肾病患者的15%,其特征为肝脏、肾脏、胰腺以及蛛网膜中进行性发展的大小不一的囊肿 [23] 。常染色体显性多囊肾病还会引起心血管系统异常,如心脏和大脑的小动脉瘤以及因TRPP1突变而引起的心脏间隔形成缺陷 [24] 。
3.4. TRPV
TRPV3的功能获得性突变会导致Olmsted综合征(OS),这是一种罕见的角化障碍 [25] 。此外,携带TRPV3中G573A突变的患者具有多种免疫功能的障碍。
目前已经在多种神经退行性疾病患者中发现了TRPV4突变,如腓骨肌萎缩症2C型、肩胛腓骨脊髓性肌肉萎缩、远端脊髓运动神经病变、远端脊髓性肌肉萎缩。TRPV4突变还会导致其他疾病,包括各种骨骼发育不良,严重的变性发育不良(MD),关节病,关节挛缩,这些致病性的TRPM4突变中大多属于功能获得性突变 [26] 。
3.5. TRPML
TRPML1中的功能缺失性突变会导致常染色体隐性的神经退行性溶酶体贮积疾病,IV型粘脂沉着症 [27] 。
3.6. TRPC
TRPC6的突变与名为局灶性和节段性肾小球硬化(FSGS)的人类蛋白尿肾病有关,TRPC6的功能获得性与功能缺失性突变都可能导致FSGS [28] 。FSGS患者肾小球通透性屏障功能的缺陷可能导致了蛋白尿以及进行性肾衰竭。此外,导致TRPC6上调的功能性单核苷酸多态性与特发性肺动脉高压有关。
4. 总结与展望
TRP通道通过多个信号分子在感觉知觉、细胞生理和病理方面发挥了关键作用,可作为神经、心血管、肾脏以及代谢性疾病的治疗靶点。
目前FDA批准的针对TRP通道的药物仅有辣椒素贴片Qutenza,但已有多项正在进行的临床试验在评估以TRP通道为靶点的化合物,如格列本脲,作为TRPM4拮抗剂可用于卒中患者,静脉注射格列本脲目前正处于III期临床试验。此外,未来也会探索新的治疗方式,如寡核苷酸、基因工程蛋白以及基因疗法以治疗人类TRP通道相关疾病。
参考文献