1. 引言
GERD是一种临床常见的消化系统疾病,是指反流物反流入食管、咽喉、口腔等部位引起反酸、烧心、上腹烧灼感、上腹痛、上腹胀等胃食管症状,亦可见咳嗽、哮喘、咽痛等食管外症状 [1] 。流行病学显示,全球范围内GERD发病率逐年升高 [2] 。GERD在古代医学中并无具体特指名称,但对于本病的相关古文献论述百花齐放。根据其中医临床症状特点,可将其归纳至“吞酸”、“吐酸”、“痞满”、“胃脘痛”等范畴。这些年来,中医药在治疗GERD方面取得不错的成绩,疗效也值得肯定。《伤寒论》和《金匮要略》为中药组方原则的开拓基石,关于痞满、胃脘痛等论述亦不在少数。经方为张仲景先师所创之方剂,是治疗GERD的重要选方来源,在临床应用中运用甚多,且疗效肯定。为展示经方治疗GERD的优势及临床疗效,笔者将从柴胡类、泻心汤类及其它类方剂三个方面,对近年来部分经方治疗GERD进行文献综述。
2. 柴胡类
2.1. 小柴胡汤、大柴胡汤、柴胡桂枝干姜汤
2.1.1. 小柴胡汤
“伤寒五六日中风,往来寒热,胸胁苦满,默默不欲饮食,心烦喜呕,或胸中烦而不呕,……或腹中痛,或胁下痞硬,……小柴胡汤主之。(p. 96)”。该条文病机为少阳不利,肝胆失于疏泄,郁而化火,上扰心神,则见心烦、胸中烦等症状,和GERD的烧心、胸闷的症状及病机相似;少阳木火横犯中土脾胃,胃气上逆则呕;脾胃枢机不利,则胸胁苦满、腹中痛、胁下痞硬,与GERD中上腹痛、上腹胀、嗳气等症状相近,且病机相同,故小柴胡汤在临床中广泛用于治疗胆胃不和或肝胃不和型GERD。邓素萍等 [3] 将肝胃郁热型反流性食管炎(reflux esophagitis, RE)患者随机分为治疗组和对照组各30例,分别予小柴胡汤加减、奥美拉唑胶囊治疗,结果显示治疗组总有效率为86.67%高于对照组60.00%,治疗后治疗组RDQ总积分低于对照组,且差异有统计学意义(P < 0.05)。董阳 [4] 将GERD患者分为中西药联合组和西药组,中西药联合组予奥美拉唑肠溶片联合小柴胡汤治疗,西药组给予奥美拉唑肠溶片治疗,结果显示中西药联合组患者治疗总有效率为100.00%,明显高于西药组的81.48%,且患者吞咽困难、胸痛、反酸恶心持续时间等症状和肿瘤坏死因子-α、白介素-6及C反应蛋白等生化学指标均得到改善,疗效确切。赵英华等 [5] 将RE患者分为治疗组和常规组,分别予小柴胡汤加减、多潘立酮联合盐酸雷尼替丁治疗,结果显示治疗组各症状积分均低于常规组、药物治疗时间及症状改善时间均短于常规组。值得一提的是,最近一项关于小柴胡汤加减治疗RE的Meta分析 [6] 结果显示,与常规西药相比,小柴胡汤能显著提高治疗有效率,明显改善临床症状如反酸、烧心、胸痛、反食、嗳气、胃脘痞胀等,且不良反应较少。表明小柴胡汤治疗GERD的疗效肯定,明显改善反酸、烧心等临床症状。
2.1.2. 大柴胡汤
“太阳病,过经十余日,……呕不止,心下急,郁郁微烦者,……与大柴胡汤,下之则愈。(p. 103)”本文为少阳兼见阳明腑实证所设。其病理机制与GERD基本病机肝失疏泄、胃失和降、胃气上逆相似。“呕不止”与GERD中反流、反酸的典型症状相似;为少阳邪气未解,导致少阳枢机不利,携胃气上逆,又传至阳明,腑气壅滞,胃失和降所致;“心下急”则对应GERD的胃脘痛症状,阳明腑气不通,气血运行不畅,不通则痛;而“郁郁微烦”亦和GERD长期反复发作所致心烦、焦虑症状等接近,临床常用于治疗肝胃郁热型GERD。唐茶娣 [7] 将肝胃郁热型难治性胃食管反流病(refractorygastroesophageal reflux disease, RGERD)患者分为治疗组和对照组,对照组予枸橼酸莫沙必利片和艾司奥美拉唑镁肠溶片,治疗组在对照组的基础上予大柴胡汤合左金丸加减及针刺治疗,结果显示治疗组有效率为77.78%,高于对照组55.56%。黄文封 [8] 将肝胃郁热型GERD患者分为治疗组与对照组各30例,对照组予雷贝拉唑钠肠溶片治疗,治疗组予大柴胡汤治疗,结果显示治疗组在抑郁评分、RDQ临床积分、焦虑评分、中医临床症状积分、复发率比较,明显优于对照组,且未出现明显不良事件。范文东等 [9] 通过将肝胃湿热证RE患者分为对照组和治疗组,对照组予奥美拉唑肠溶胶囊及枸缘酸莫沙必利胶囊治疗,治疗组给予大柴胡汤治疗,结果显示治疗4周后,治疗组总有效率83.3%高于对照组72.1%,治疗8周后,治疗组总有效率90.5%高于对照组的83.7%。
2.1.3. 柴胡桂枝干姜汤
“伤寒五六日,……胸胁满微结,小便不利,渴而不呕,……心烦者,此为未解也,柴胡桂枝干姜汤主之。(p. 147)”此方多被认为用于治疗少阳病兼有水饮内结之证。研究表明少阳枢机不利,影响少阳胆、三焦两腑正常的功能,致水饮内停。刘渡舟认为,此方则适用于少阳兼里虚寒之证(胆热脾寒证)。胆腑属木,内寄相火,少阳胆腑枢机不利,则气郁而不得伸展,胆火内郁,易横犯脾胃。脾脏属土,主运化水谷,中土阳气不足,运化失职,痰湿、水饮内聚;而水湿亦可困遏脾土,致脾胃升降枢机不利,胃失和降,浊阴上逆。而李振华 [10] 则认为GERD柴胡桂枝干姜汤的病机为脾虚湿蕴,肝胆气郁久旺横逆,与脾阳受损,湿邪内停,蕴久化热,或湿热内生,或肝气郁结,影响胃气降浊等有关。但其本质仍是肝胆木气郁而化热,兼脾胃阳土受损。王永刚 [11] 运用柴胡桂枝干姜汤加减联合奥美拉唑治疗胆热脾寒型GERD患者,对照组予奥美拉唑治疗,结果显示观察组总有效率(93.10% (54/58))高于对照组(75.86% (44/58)),两组反流、反酸、烧灼感积分、ET水平、食管黏膜COX-2蛋白、PAR-2评分均降低,且观察组降低更明显,CGRP水平均升高,且观察组升高更明显,表明奥美拉唑联合柴胡桂枝干姜汤加减治疗,能有效改善胆热脾寒型GERD患者临床症状,效果显著。
综上所述,柴胡类方剂在GERD的临床应用中疗效好、安全性高,能提高患者生活质量且可改善临床症状。其主要以疏利肝胆、少阳枢机为主,使木气调达,气机顺畅,相火内安;兼益气和胃,从而使脾胃枢机功能恢复,气机升降有序 [12] 。柴胡类方剂适用于因肝胆木气失于疏泄,气郁化火,横逆犯土,所致脾胃中土气机不利,胃失和降;或脾气本就虚弱,加之肝胆木气妄动,克制中焦脾土,运化更加无力,清气不升,浊气不降,反逆而上。但柴胡类方剂运用又各有所区别。以上柴胡类方剂中皆以柴胡配伍黄芩解少阳之郁、清少阳之热。其中小柴胡汤为和解少阳枢机、清泻少阳胆火的纯少阳证主方,兼有参、草、枣益气健脾和胃、扶正祛邪之功。相对于小柴胡汤、柴胡桂枝干姜汤而言,大柴胡汤中无参、草补益中气以免留寇,除和解少阳枢机之外,还佐以大黄、枳实、白芍通畅阳明之腑,清阳明热,故大柴胡汤更偏向于清里实热,可应用于少阳枢机不利兼有阳明腑实证。而柴胡桂枝干姜汤中以桂枝宣发肺气,加强疏利少阳经气,又伍干姜、炙甘草等温补脾阳,用于少阳经气郁结更甚,脾胃阳虚重虚之人。
3. 泻心汤类
3.1. 半夏泻心汤、甘草泻心汤、生姜泻心汤
3.1.1. 半夏泻心汤
“伤寒五六日,呕而发热者,……但满而不痛者,此为痞,柴胡不中与之,宜半夏泻心汤。(p. 149)”。半夏泻心汤为辛开苦降、平调寒热的代表方,“呕”的病机为胃气上逆,浊气上犯;浊气在阳,逆于胸中、咽喉,清浊相干,出现胸骨后壅塞堵感症状;困遏阳气,则出现烧心症状。清气在阴,不能生发阳气,中焦虚寒,气机不利,则出现心下痞。麦芳雄等 [13] 将老年胃食管反流病患者分为观察组和对照组各60例,结果显示观察组总有效率显著高于对照组(P < 0.05),两组治疗后与治疗前相比,症状发作频率评分和症状发作程度评分均明显降低(P < 0.05),且观察组明显低于对照组(P < 0.05),治疗后两组食管反流次数、最长反流时间和DeMeester评分均明显降低,且观察组明显低于对照组(P < 0.05),治疗后两组胃泌素、胃动素水平均明显升高,且观察组明显高于对照组,血管活性肠肽水平明显降低,且观察组明显低于对照组(P < 0.05),两组不良反应发生率差异无统计学意义(P > 0.05),表明半夏泻心汤治疗老年胃食管反流病可以明显提高治疗有效性且并未降低安全性。王记伟 [14] 将胃食管反流性咳嗽(gastroesophageal reflux cough, GERC)患者随机分为观察组和对照组,两组均予西医常规治疗,观察组在对照组基础上加用半夏泻心汤合止嗽散加减治疗,结果显示观察组总有效率高于对照组,治疗后观察组日间、夜间咳嗽、中医证候、疼痛评分均低于对照组,生理状况、心理健康、社会功能及生活质量总积分均高于对照组,治疗后观察组咳嗽消失时间短于对照组,提示半夏泻心汤合止嗽散加减辅治GERC疗效较好。杨丽娟 [15] 应用半夏泻心汤联合雷贝拉唑治疗RE,对照组予雷贝拉唑治疗,观察组在对照组基础上予半夏泻心汤治疗,比较2组临床疗效、复发率、生活质量评分与治疗前后各症状积分,结果显示观察组总有效率为92.86%,高于对照组的66.67%,观察组复发率为4.76%,低于对照组的23.81%,治疗后观察组反酸、胸骨后灼痛、灼烧感评分低于对照组,观察组生理功能、心理功能、精神状态、社会功能评分高于对照组,表明半夏泻心汤联合雷贝拉唑治疗RE患者的临床疗效确切,可减少复发率,改善患者生活质量。
3.1.2. 甘草泻心汤
“伤寒中风,医反下之,其人下利日数十行,谷不化,腹中雷鸣,心下痞硬而满,干呕,……但以胃中虚,客气上逆,故使硬也,甘草泻心汤主之。”该条文中“下利”、“谷不化”皆表明中气虚弱明显,运化失职,清气下流。与半夏泻心汤比,甘草泻心汤适用于中气更为虚弱之寒热错杂证。范爱香 [16] 使用甘草泻心汤治疗RE,对照组用奥美拉唑肠溶胶囊及多潘立酮治疗,治疗组在对照组基础上加用甘草泻心汤,观察疗效及复发率,结果显示治疗组的总有效率为94.44%,高于对照组72.22%,对照组回访2个月复发率占19.2%,明显高于治疗组的8.82%。季晓军 [17] 通过将62例RE患者随机分为对照组和治疗组,对照组30例予雷贝拉唑肠溶片及枸橡酸莫沙比利片治疗,治疗组32例在对照组治疗的基础上加服甘草泻心汤颗粒剂治疗,结果显示治疗组总有效率93.75%,明显高于对照组分别为70.00%,差异有统计学意义(P < 0.05),且胃镜下食管黏膜改善明显、临床总有效率优于对照组。
3.1.3. 生姜泻心汤
“伤寒,汗出解之后,胃中不和,心下痞硬,干噫食臭,胁下有水气,腹中雷鸣,下利者,生姜泻心汤主之。”本条文亦为半夏泻心汤的衍生方,其理法方药皆相似。但本条文中言“心下痞硬”,表明生姜泻心汤用于气机痞塞更重者。闫兆平等 [18] 为观察生姜泻心汤治疗RE的临床疗效,通过回顾性分析20例RE患者,服用生姜泻心汤7 d后,停药观察1个月,应用反流性疾病问卷及胃镜检查,判断治疗效果,结果显示治愈率为35%,有效率为90%。周芝友等 [19] 通过将RE患者随机分为治疗组和对照组,治疗组予生姜泻心汤合丁香柿蒂散治疗,对照组予西药治疗,结果显示治疗组总有效率100.00%,高于对照组94.40%,治疗组复发率9.50%,低于对照组18.64%。
综上所述,半夏泻心汤、甘草泻心汤、生姜泻心汤三者皆属于辛开苦降、和胃消痞之方剂,对于治疗上热下寒、寒热错杂、虚实夹杂的患者,均具有疗效。半夏泻心汤在GERD的临床应用中更为广泛,且疗效显著。而甘草泻心汤、生姜泻心汤的在GERD的临床研究中则相对较少。相比于半夏泻心汤,甘草泻心汤中炙甘草用量加大,用于脾胃虚弱更甚之痞证,旨在补脾胃之气,培补中土,以复胃气降浊、脾气升清之权。而生姜泻心汤则由半夏泻心汤减干姜、加生姜而成,说明后者阳虚程度更严重。生姜者,呕家之圣药,其配伍半夏且有小半夏汤之方义,以加强其和胃降逆之功,对于胃气上逆所致呕恶、嗳气严重者效果更佳 [20] [21] 。
4. 其他类
4.1. 四逆散,半夏泻心汤,小陷胸汤,旋覆代赭汤
4.1.1. 四逆散
“少阴病,四逆,其人或咳,或心下悸,或小便不利,或腹中痛,或泄利下重者,四逆散主之。(p. 318)”。GERD病位在食管,与肝胆脾胃关系密切,其基本病因病机为肝胆失于疏泄,脾胃失和,胃气上逆。故可以从胃脾来论治。四逆散虽为少阴病条文,但其不同于少阴寒化证之四逆。其为肝失疏泄,肝胆枢机不利,阳气内郁不能通达四肢所致之四逆。四逆散可疏肝理脾,宣畅气机,透达郁阳,故临床上可用于治疗GERD。赵美霞等 [22] 将非糜烂性胃食管反流病(non-erosive reflux disease, NERD)患者随机分为治疗组、对照组各23例,治疗组予中药加味四逆散治疗,对照组予雷贝拉唑肠溶胶囊治疗,结果显示两组患者RDQ量表积分改善总有效率、中医证候总积分、中医证候改善总有效率比较,差异均有统计学意义(P < 0.05)。程伟慧等 [23] 通过将肝胃气滞型NERD患者随机分为对照组与观察组各50例,观察组采用四逆散加味治疗,对照组给予雷贝拉唑及枸橼酸莫沙必利片治疗,结果显示观察组中医证候总有效率(96.00%)高于对照组(82.00%),且反酸、烧心、胸骨后痛、反食评分明显降低,未发生严重不良反应,表明四逆散加味可有效改善肝胃气滞型NERD患者的烧心、胸骨后痛、反酸、反食等症状,且安全性高。丁军威等 [24] 通过Meta分析发现,四逆散合左金丸或联合西药治疗胃食管反流病在总有效率、复发率方面优于单纯西药,胃镜改善方面与单用西药相当,四逆散合左金丸联合西药治疗胃食管反流病在改善临床症状方面优于单用西药。四逆散除了在治疗GERD胃食管症状中运用之外,还常用于治疗GERD合并有食管外症状。一项关于四逆散加减治疗GERC的Meta分析 [25] 表明,四逆散加减对治疗GERC有一定疗效,且未发现不良反应,安全性较高,在提高临床有效率、降低IL-8水平及SP水平、提高生活质量评分、改善胃镜下疗效方面优于常规西药。以上的Meta分析结果都肯定了四逆散在GERD中的疗效,但现今高证据级别的临床研究相对较少,需开展大样本、高质量、多中心、双盲的随机对照试验研究予以进一步验证。
4.1.2. 半夏厚朴汤
《金匮要略》言“妇人咽中如有炙脔,半夏厚朴汤主之”。该条文为七情郁结、痰气交阻于咽喉的梅核气患者所设,梅核气与GERD所致的咽喉异物感、声音嘶哑、咽痛等症状相近。GERD的反复发作严重影响患者的生活质量,常可引起患者焦虑、抑郁等情志改变,此类病人与梅核气相关的神志病亦相似。郑胜利 [26] 将86例RE患者均分为实验组与对照组,对照组予雷贝拉唑钠肠溶片、奥美拉唑等常规药物治疗,实验组在常规药物治疗基础上给予半夏厚朴汤合左金丸治疗,结果显示实验组疾病控制率(97.7%)明显优于对照组(83.7%),反酸、烧心、胸骨后疼痛等症状积分明显低于对照组,提示半夏厚朴汤合左金丸可有效改善RE患者临床症状,降低个体焦虑、抑郁等负面心理应激反应的同时,提高患者生活质量。何润明等 [27] 运用半夏厚朴汤与埃索美拉唑肠溶片联合治疗RE患者对照组给予奥美拉唑肠溶片治疗,结果显示治疗组总有效率(90.57%, 48/53)显著高于对照组(73.58%, 39/53) (均P < 0.05),治疗组临床症状积分显著低于对照组(均P < 0.05),表明应用半夏厚朴汤与埃索美拉唑联合治疗RE,可显著改善患者临床症状、提高临床疗效。张辉凯等 [28] 将痰气郁结型GERD患者随机分为对照组和观察组,每组42例,对照组给予奥美拉唑,观察组在对照组基础上加半夏厚朴汤,结果显示观察组总有效率高于对照组。除此之外,半夏厚朴汤还可用于治疗GERD伴焦虑、抑郁的患者。现代研究表明,GERD与焦虑、抑郁之间存在相互作用、相互影响。裴畅 [29] 运用半夏厚朴汤合越鞠丸联合艾司奥美拉唑肠溶片、黛力新治疗气郁痰阻型RE伴抑郁状态,与对照组(单纯西药治疗)相比,观察组中医证候疗效总有效率94.29%高于对照组的77.77%,且患者的HAMD评分明显低于对照组。表明半夏厚朴汤既可用于治疗GERD,又可用于治疗焦虑、抑郁。
4.1.3. 小陷胸汤
“小结胸病,正在心下,按之则痛,脉浮滑者,小陷胸汤主之。”本条文指出小结胸病部位在心下,即胃脘部。其脉浮滑,因其内有热故也。GERD的主要非典型症状中就包括胃脘痛,胃脘部灼热感等,与本条文所描述症状相似。黄龙记 [30] 研究示加味小陷胸汤对比奥美拉唑肠溶胶囊治疗痰热互结型GERD患者,治疗组总有效率为84.3%,高于对照组62.5%,且治疗结束后8周的复发率更低,能有效改善GERD患者焦虑、抑郁的精神心理状态,可改善患者临床症状,且未见不良反应,表明加味小陷胸汤对GERD患者能安全有效、显著缓解临床症状和改善生活质量。张恩良 [31] 研究示砂半理中汤合小陷胸汤的加减疗法对比泰胃美与吗丁啉治疗RE患者,治疗后患者的RDQ分值显著低于对照组(P < 0.01),两者在治疗后的分级及内镜平均积分均显著优于治疗前(P < 0.05),但两组间并无太大差异(P > 0.05),有着较为理想的疗效,可以改善反胃、烧心等症状以及内镜下的病变程度。
4.1.4. 旋覆代赭汤
“伤寒发汗,若吐,若下,解后,心下痞硬,噫气不除者,旋覆代赭汤主之。(p. 161)”。旋覆代赭汤可镇肝和胃,降逆化痰,亦用于痰气交阻证,但其交阻部位不在咽喉,而在中焦。因其脾胃受损,运化失司,致痰浊内生,阻滞中焦,气机不利,则心下痞硬、上腹胀。又因胃气虚弱,浊气逆上,加之土虚木乘,则嗳气频发。李泉静等 [32] 将肝胃气逆型RE患者随机分为对照组和观察组,对照组采用雷贝拉唑钠肠溶片加多潘立酮片治疗,观察组于对照组治疗基础上联合旋覆代赭汤合小陷胸汤治疗,结果显示观察组总有效率为93.3% (56/60),明显高于对照组的81.7% (49/60),且复发率6.7% (4/60),明显低于对照组的26.7% (16/60),治疗后的胃肠自主神经功能低频功率(LF)、高频功率(HF)和生活质量GerdQ评分,观察组改善程度更为显著,表明对肝胃气逆型RE辅以旋覆代赭汤合小陷胸汤治疗,有助于改善胃肠自主神经功能,提高生活质量,减少复发,治疗疗效更为确切。王盼盼等 [33] 通过将GERD患者随机分为对照组和研究组,对照组给予常规治疗,研究组在此基础上加用旋覆代赭汤加味,结果显示治疗后研究组总有效率为82.35%,显著高于对照组的66.18%,治疗后患者湿咽成功及血清中UES、GAS、LES和MLT水平均显著升高,且研究组升高更明显,卧位反流时间百分比、立位反流时间百分比及总反流时间百分比均显著低于对照组(P < 0.01),表明旋覆代赭汤加味可能通过调节患者胃肠激素水平,改善患者食管动力,缩短反流时间,最终提高治疗GERD患者湿咽成功率,疗效显著。
5. 总结
GERD是一种慢性消化系统疾病,其发病率逐年升高,目前西药治疗以PPI、P-CAB为主。相比于西药治疗,中医药治疗优势明显,显著降低复发率,缩短治疗时间,不良反应少,安全性高。其中经方在治疗GERD方面的临床运用甚多。临床研究均证实经方治疗GERD的疗效确切,能有效改善GERD症状,提高患者生活质量,且以柴胡类、泻心汤类、四逆散、半夏厚朴汤、小陷胸汤、旋覆代赭汤等经方治疗效果最为明显。柴胡类常用于具有肝胆枢机不利病机的肝胃不和型、肝胃郁热型、胆热胃寒型GERD,泻心汤类则用于寒热错杂型、虚实夹杂型GERD,其它类方可用于肝胃气逆型、痰气郁结型、痰热互结型。除此之外还有其它经方也常用于临床,如寒热错杂证亦可用乌梅丸,肝胃虚寒用吴茱萸汤等。
本篇综述中仅包含部分经方,存在局限性,未能更全面展示经方的治疗优势。且目前经方在GERD研究中亦存在不足之处:1) 目前关于经方治疗GERD的多中心、大样本、随机双盲实验的高级循证医学研究证据不足,缺乏单个经方与时方或与西药之间的疗效对比。2) 在微观领域,基于分子细胞学层面的深层次剖析经方治疗GERD的基础研究不足。此外,经方为中医药文化的瑰宝,既要传承,更要创新。审证求因、辨证论治,不可拘泥于一药一方,当因人、因时、因地制宜,方能投之效如神。
NOTES
*通讯作者。