红细胞分布宽度在风湿性疾病中的研究进展

Advances in the Study of Red Blood Cell Distribution Width in Rheumatic Diseases

摘要: 红细胞分布宽度(red blood cell distribution width, RDW)是全血细胞计数中重要的指标，近年来的研究表明RDW与风湿性疾病密切相关。本文对近年RDW在风湿性疾病，包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、原发性干燥综合征、皮肌炎/多发性肌炎、系统性硬化症、白塞病等疾病中的研究进展进行综述。

Abstract: Red blood cell distribution width (RDW) is an important index in complete blood count, and recent studies have shown that RDW is closely related to rheumatic diseases. In this paper, we review the research progress of RDW in rheumatic diseases, including rheumatoid arthritis (RA), systemic lu-pus erythematosus (SLE), primary Sjogren’s syndrome (pSS), ankylosing spondylitis (AS), derma-tomyositis/polymyositis (DM/PM), systemic sclerosis (SSc), and Behcet’s disease (BD).

1. 引言

红细胞分布宽度(red blood cell distribution width, RDW)是反映红细胞体积异质性的指标，RDW越高就说明红细胞体积差别就越大，近年来的研究发现，RDW与贫血、肿瘤、肺动脉高压、脑卒中、肝脏疾病、炎症性肠病、感染性休克等密切相关 [1] - [7] ，也有研究表明RDW与风湿性疾病有关 [8] [9] 。风湿性疾病是一组侵犯关节、骨骼、肌肉、血管及有关软组织或结缔组织为主的疾病，其病因复杂多样，本文主要介绍RDW在风湿性疾病中的研究进展。

2. RDW与类风湿关节炎(RA)

类风湿关节炎(RA)发病机制复杂，目前认为包括遗传、感染和环境等。在基因与环境的相互作用下引起机体紊乱，损害机体各处关节，使关节结构变形、破坏。在临床上主要表现为慢性炎症，关节滑膜被大量的T淋巴细胞浸润，从而产生持续性炎症 [10] 。

邓艳琳等 [11] 通过回顾性分析364例RA患者，根据贫血状况分为贫血组及非贫血组，发现RA患者RDW水平与贫血程度有关，RA贫血组患者RDW值高于非贫血组患者，且RDW值与Hb呈负相关，故提示RA患者的RDW值受贫血的影响。分析其原因，RA是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，常伴贫血，贫血会增加RDW。近期的研究显示RDW与疾病炎症状态密切相关 [12] 。炎症因子可干扰骨髓对促红细胞生成素的生成作用，从而导致RA患者红细胞Hb浓度降低；因此推测在RA中，炎症活动可能导致红细胞大小不均和幼稚红细胞释放到末梢血液中。故RDW可能可以成为一个评估和监测RA疾病活动性的新指标。He等 [13] 研究发现，RA患者的RDW水平高于对照组，且RDW与炎症标志物(如CRP和ESR)呈正相关。RDW水平可能是监测RA患者炎症和疾病进展的潜在炎症标志物。

张秋琴等 [14] 研究发现，RA组的RDW明显高于健康对照组，且RDW与CRP成正相关，提示RDW或许可以作为RA疾病的一种潜在的辅助指标，评估RA疾病的临床进程。Lange A等 [15] 认为高红细胞分布宽度和低绝对淋巴细胞计数是风湿性关节炎患者发炎风险的预报因子。在调整了其他危险因素(例如年龄、性别、BMI、吸烟史等)后，通过长期随访，这些指标与患者的死亡风险有显著的相关性。故得出红细胞分布宽度和绝对淋巴细胞计数对于风湿性关节炎患者的炎症状态和预后具有重要的预测价值。这项发现可能有助于改善治疗和管理该疾病的策略和方法，提高患者的生活质量。

Yunchun L等 [16] 根据DAS28评分将RA患者分为活动性RA组和非活动性RA组，通过比较RDW、hs-CRP及ESR在RA患者中的表达水平，发现活动性RA组RDW、hs-CRP及ESR高于非活动组，同样，活动性RA组RF及抗CCP高于非活动组；因此，提示RDW可能作为RA病情活动度的评价指标。

3. RDW与系统性红斑狼疮(SLE)

系统性红斑狼疮(SLE)是一种由机体自身免疫介导的慢性、反复迁延的自身免疫病，发病机制尚不明确，女性发病率较高，异质性较强，临床表现多样，主要病理改变是免疫复合物介导的血管炎 [17] 。

Hu ZD等 [18] 回顾性分析了131例系统性红斑狼疮患者的临床资料，并分析RDW与疾病活动性及其他炎症指标的相关性，得出与健康对照组相比，SLE患者的RDW水平增加，RDW与CRP、ESR和SLEDAI评分呈正相关，表明RDW可能是评估SLE疾病活动性的潜在指标。陶梦君等 [19] 发现，通过比较SLE组、RA组和健康对组人群RDW水平，SLE患者的RDW水平明显高于健康对照组，中重度活动的SLE患者中RDW与疾病活动度相关性较高，RDW在判断SLE疾病活动程度方面有一定的参考价值。

周廷栋等 [20] 通过回顾性分析显示，与对照组比较RDW值在SLE初诊患者中升高显著，同时进一步比较RDW与不同活动组间的差异性，结果表明RDW值随活动度的增加显著升高，且与SLE疾病活动性指数(SLEDAI)评分呈正相关性，即随着SLEDAI-2K指数的增加，其RDW值亦明显上升，SLEDAI评分能有效反映SLE的疾病活动度，该研究提示了RDW可能是一个潜在的评估SLE初诊患者疾病活动度指标。张立娜等 [21] 对RDW和SLE疾病活动性指数(SLEDAI)评分做了Pearson相关分析，结果显示二者存在正相关关系，即随着评分的增加，RDW也相应增加。因此，RDW是可用于评价SLE疾病活动度的有用指标，与周廷栋等的研究结果类似。

Moreno-Torres V [22] 等将所研究的系统性红斑狼疮患者分为系统性红斑狼疮伴贫血(SLE-a)和无贫血性红斑狼疮(SLE-na)，对SLE患者和对照组进行统计分析，发现SLE患者的RDW显著高于健康对照组，且SLE-a患者的RDW高于SLE-na患者，同时发现RDW与IL-6水平呈正相关。究其原因可能与IL-6参与T细胞分化、B细胞成熟、合成和免疫球蛋白分泌，是慢性病贫血的主要细胞因子之一 [23] 。除了对促红细胞生成素的反应减弱和红细胞存活率降低外，IL-6还抑制骨髓中的红细胞生成和血红蛋白合成 [24] 。

肺动脉高压(pulmonary hypertension, PH)是SLE的并发症，临床可表现为劳力性呼吸困难、干咳和胸痛等，严重影响患者预后和生活质量；可作为预测SLE患者生存的独立因素 [25] [26] 。曲婧格 [27] 等通过在153例系统性红斑狼疮相关肺动脉高压(SLE-PAH)患者的前瞻性队列研究中，对基线资料及预后情况进行关联分析，并严格调整潜在的混杂因素，提出高RDW水平是系统性红斑狼疮相关肺动脉高压(SLE-PAH)患者全因死亡的独立危险因素。本研究证实了高RDW水平与SLE-PAH患者不良预后强相关，但RDW与SLE-PAH患者不良预后强关联的原因尚不清楚，可能由多种潜在的机制导致，包括氧化应激、血栓形成、炎症、内皮功能障碍和营养缺乏等，具体的机制有待进一步研究。Wincup C [28] 认为RDW值可以作为SLE疲劳程度的独立预测因素，而该关联不受患者贫血状态的影响。因此，通过监测RDW水平，可以初步反映SLE病情变化，能够在辅助诊断SLE、反映疾病活动情况、预后等方面具有重要意义。

4. 红细胞分布宽度与强直性脊柱炎(AS)

强直性脊柱炎(AS)是一种自身免疫性疾病，以骶髂关节和脊柱附着点炎为主要症状，炎症部位骨形成增加，随着疾病的进展最终导致纤维化和骨性强直 [29] 。目前一些研究表明，炎症细胞与活动性骶髂关节炎有关 [30] [31] 。

陈丽军等 [32] 通过对AS患者RDW、MLR、ESR、hs-CRP等多项检测指标进行分析，与健康人群相比，AS患者RDW升高，且与ESR、hs-CRP成正相关，这说明RDW可作为AS诊断一个辅助指标。曹俊杰等 [33] 研究中同样对RDW对AS的诊断价值进行研究，通过ROC曲线分析表明RDW对AS具有较高的诊断效能，相关性分析显示RDW与CRP和ESR都呈正相关，结果与陈丽军等 [32] 的研究结果一致。

Gwan Gyu Song等 [34] 通过检索Medline、Embase和Cochrane数据库，对AS患者的RDW、PLR和MPV与对照组进行了比较，并检查了RDW、PLR和MPV与C反应蛋白(CRP)之间的相关系数。荟萃分析表明，AS患者的RDW更高，RDW、PLR和MPV与CRP之间存在显著的正相关。Peng YF等 [35] 认为RDW增加与AS患者密切相关，可用作估计AS疾病活动度的潜在标志物。究其原因，AS患者涉及慢性炎症，涉及肌腱和韧带附着点的IL-6、TNF，影响红细胞成熟度、糖蛋白生成、铁代谢、红细胞寿命和促红细胞生成素敏感性导致RDW增加。

5. 红细胞分布宽度与原发性干燥综合征(pSS)

原发性干燥综合征(PSS)的特征是淋巴细胞浸润和唾液腺和泪腺破坏，以及肺、肾、神经系统、皮肤和肌肉骨骼的额外腺体表现 [36] 。

马香书等 [37] 指出pSS疾病活动组RDW高于非活动组，可以认为RDW反映了pSS患者体内的炎症状态及疾病的活动程度。Hu ZD等 [38] 认为，PSS患者的NLR和RDW高于健康人群，表明疾病活动度增加，RDW和NLR均与pSS疾病活动度呈正相关。RDW是反映红细胞大小变异性的指标，其升高可能反映了炎症反应导致红细胞增生受到抑制或者红细胞寿命缩短等情况；与传统的炎性指标ESR、CRP等比较，较少受感染因素影响，可用作评估SS预后和活动度的有用指标。

6. 红细胞分布宽度与皮肌炎(DM)/多发性肌炎(PM)

DM和PM是一组以累及皮肤和四肢骨骼肌为特征的自身免疫性疾病。DM/PM临床表现多样，异质性强，可累及多种脏器、可伴发肿瘤及其他结缔组织疾病 [39] 。

GAO等 [40] 通过回顾性分析114例患者(包括78例PM患者和36例DM患者)中的RDW及NLR表达情况，同时通过Spearman方法分析了肌炎疾病活动评估视觉模拟量表(MYOACT)与RDW和NLR之间的相关性；得出DM/PM患者RDW及NLR明显升高，且RDW和NLR均与MYOACT呈正相关。分析其原因，慢性炎症是PM/DM的关键特征，PM/DM的疾病活动度在很大程度上取决于炎症反应的强度。在炎症条件下，红细胞生成受损，体积小的未成熟红细胞释放到循环中，从而增加RDW。因而，可以通过监测血常规的RDW及NLR反映疾病的炎症活动，了解可靠的病情变化。所以，RDW和NLR都是评估PM/DM疾病活动的有用指标。

7. 红细胞分布宽度与系统性硬化症

系统性硬化症(systemic sclerosis, SSc)是一种多器官受累的自身免疫性疾病，其病理改变是皮肤、脏器的微血管损伤及弥漫性纤维化 [41] 。由于SSc微循环障碍和纤维化，本病常继发肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension, PAH)、肺间质病变、肾脏损害、心肌及传导系统损害、心包积液、心脏瓣膜疾病、胃肠道疾病、肾脏损害等并发症而 SSc 患者继发心血管事件尤其是肺动脉高压，严重影响生存质量 [42] 。

Farkas等 [43] 研究表明，SSc合并肺动脉高压、心功能不全、心律失常等微血管病变时，其RDW水平增高，RDW与炎症标志物呈正相关，推测其原因可能是SSc 的病理改变致使机体缺血、纤维化、炎性病变，并影响心包、心内膜和心脏传导系统，从而使RDW变形能力下降，导致RWD升高。它的升高可一定程度上提示SSc合并心血管病变风险。

徐源等 [44] 研究发现肺动脉收缩压(systolic pulmonary arterial pressure, sPAP)在SSc患者RDW高水平组中明显高于RDW低水平组及RDW正常组，进一步行相关性分析发现sPAP随着RDW的升高而逐渐增加。同时相关性分析表明RDW与血沉、CRP呈显著正相关，近年来研究发现 [45] ，RDW与CRP、ESR密切相关，提示炎症活跃；分析其原因可能为SSc在疾病活动过程中涉及血管持续炎症过程，炎症因子能抑制红细胞生成素并介导红细胞成熟，从而出现红细胞生成障碍。本结果与Farkas等 [43] 的实验一致。因此，RDW与SSc广泛血管病变、纤维化及持续炎症密切相关，RDW水平可作为预测SSc患者发生PAH的有效指标，对于临床肺动脉压的监测及病情评估有一定意义。但RDW在PAH发病机制中的意义以及如何影响其病情发展及预后，值得进一步探讨。Zhao J等 [46] 指出RDW与高灵敏度C反应蛋白与肺一氧化碳扩散能力之间存在显著相关性。与无肺部疾病的SSc组相比，SSc-PAH组的RDW值显着更高。高RDW是SSc患者PAH的独立预测指标RDW可能是识别SSc患者肺动脉高压的相关因素。

8. 红细胞分布宽度与白塞病

白塞病(Behçet Diease)是一种慢性、复发性、炎症性疾病，以复发性口腔和生殖器溃疡、葡萄膜炎和皮肤损害为特点，可伴有全身多脏器受累，也被称为白塞综合征 [47] 。

Aksoy等 [48] 研究发现RDW在白塞病患者中的表达升高，且活动性白塞病患者的RDW、ESR、hsCRP显著高于非活动性白塞病或对照组，故RDW水平升高与Behçet病活动度有关，但机制尚不清楚。Isik A等 [49] 研究提示ROS介导的氧化应激可能是白塞病组织损伤的一个重要原因。白塞病患者存在氧化反应；由于暴露于氧化应激，红细胞的寿命缩短，网织红细胞的产生增加，外周血中的RDW增加 [50] 。目前研究发现，炎症性疾病中细胞因子白细胞介素1 (IL-1)、白细胞介素6 (IL-6)和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)水平升高会缩短红细胞的寿命，导致RDW增加 [51] [52] 。白塞病患者存在多种细胞因子分泌紊乱，刘月等人 [53] 研究发现，白塞病患者白细胞介素-2 (IL-2)、白细胞介素-6 (IL-6)、白细胞介素-10 (IL-10)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)显著高于健康对照组，而细胞因子可通过影响EPO的生成来干扰红细胞生成。潘智新 [54] 研究发现：白塞病组RDW-CV水平高于对照组，与CRP、ESR、BDCAF评分呈正相关。究其原因可能是白塞病患者中存在多种细胞因子的失衡，这些促炎细胞因子通过多种途径影响红细胞的代谢，从而造成白塞病患者RDW的值升高。故RDW-CV为白塞病活动的影响因素，可以作为判断疾病是否处于活动期的指标。

9. 展望

综上所述，RDW在反映炎症和贫血方面具有重要意义，在监测风湿性疾病的疾病活动度和评估预后等方面具有潜在的应用价值，RDW检测技术成熟、费用低廉、操作简单易行且可普遍开展，有利于减轻患者的经济负担。但是以上各研究多属于回顾性分析，影响因素较多，无法确切阐明具体机制，需要进一步深入的临床和实验室研究。

NOTES

^*通讯作者。