化疗联合免疫治疗非小细胞肺癌的最新研究进展

Recent Advances in Chemotherapy Combined with Immunotherapy for Non-Small Cell Lung Cancer

摘要: 肺癌是发病率及死亡率极高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌占80%~85%，化疗是非小细胞肺癌治疗的基石，但随着疾病的进展，单一的化疗疗效也不尽人意，免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)是目前非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的研究热点，近年来发展迅速，但单药治疗获益人群仍有限，近年来一系列化疗联合免疫治疗试验在临床治疗中取得了巨大进展，鉴于此，本综述旨在概括化疗联合免疫治疗非小细胞肺癌的最新研究进展。

Abstract: Lung cancer is a malignant tumor with extremely high incidence and mortality, among which non-small cell lung cancer accounts for 80%~85%. Chemotherapy is the cornerstone of treatment for non-small cell lung cancer. However, with the progression of the disease, the efficacy of single chemotherapy is not satisfactory. Immune checkpoint inhibitors (ICIs) are currently the focus of research in non-small cell lung cancer (NSCLC), which have developed rapidly in recent years, but the population benefiting from monotherapy is still limited. In recent years, a series of chemother-apy combined immunotherapy trials have made great progress in clinical treatment. In view of this, this review aims to summarize the latest research progress of chemotherapy combined immuno-therapy in non-small cell lung cancer.

1. 引言

肺癌是一个全球性的健康问题，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占80%~85%。根据全球癌症统计数据，估计每年有超过200万人被新诊断为肺癌 [1] 。在中国，肺癌是一种发病率和死亡率都很高的原发性癌症 [2] 。I~III期非小细胞肺癌患者可通过手术治愈，5年生存率约为70% [3] 。但由于肺癌患者缺乏典型症状，大约62%的非小细胞肺癌患者在初始诊断时已经为IV期 [4] 。晚期NSCLC患者常用的治疗方法包括化疗、靶向治疗和免疫治疗等，辅助化疗是提高这些患者的总生存率(包括治愈率)的重要策略。以铂类为基础，含铂双联化疗被认为是化疗的标准治疗。同时免疫治疗在晚期NSCLC患者中的疗效显著，可以提高完全切除NSCLC患者的总生存率。IMpower 010试验表明，通过PD-L1表达选择的术后患者，在辅助铂基化疗后使用Atezolizumab可改善DFS [5] 。ICIs主要包括程序性死亡蛋白-1 (programmed death-1, PD-1)抑制剂、程序性死亡蛋白–配体1 (programmed death-ligand 1, PD-L1)抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4 (cytotoxic T lymphocyte antigen-4, CTLA-4)抑制剂，与仅接受化疗的患者相比，接受ICIs联合铂双联化疗和单药治疗的转移性NSCLC患者的生存率和耐受性均有所改善，已被用于各种类型的癌症，包括非小细胞肺癌(NSCLC)，以改善长期预后。

2. 化疗联合PD-1抑制剂

2.1. 化疗联合Pembrolizumab

Pembrolizumab是一种人源化单克隆抗体，可与T细胞上的PD-1结合，阻断PD-1配体的结合。Pembrolizumab联合化疗已被FDA批准作为晚期非鳞状NSCLC的一线治疗方案，无论PD-L1水平。KEYNOTE-021I期队列研究铂类双联化疗联合派姆单抗对没有靶向EGFR或ALK遗传异常的晚期NSCLC患者的疗效，联合组表现出明显的缓解率 [6] 。KEYNOTE-189 III期临床研究没有EGFR或ALK突变的转移性316例NSCLC患者，以2:1的比例随机接受培美曲塞和一种铂基药物加Pembrolizumab或安慰剂，随后使用Pembrolizumab或安慰剂加培美曲塞维持治疗，其结果显示，在12个月时，Pembrolizumab联合组与安慰剂组的估计OS率为69.2% vs 49.4%，中位PFS为8.8个月vs 4.9个月，两组不良反应无显著差异 [7] 。同时Ning等 [8] 在一位未经治疗的ROS1融合阳性和PD-L1阴性肺腺癌患者中观察到Pembrolizumab联合化疗的持久缓解和PFS延长超过35个月。Chen等 [9] 回顾性研究了2015年至2021年间EGFR-TKIs后进展并接受铂双联化疗 + 免疫治疗的敏感egfr突变的869例NSCLC患者，其结果显示使用Pembrolizumab的患者中位无进展生存期明显长于未使用派姆单抗的患者(5.0~8.5 vs. 4.2个月)，中位总生存期也得到改善(22.6~30.8 vs. 13.4个月)。因此派姆单抗联合化疗可提高EGFR突变NSCLC患者TKI耐药的疗效和生存期。综上，化疗联合Pembrolizumab可成为一线标准治疗，在EGFR突变TKI耐药，ROS1融合阳性和PD-L1阴性肺腺癌、转移性鳞癌等方面也表现出显著效果。

2.2. 化疗联合Nivolumab

Nivolumab是一种PD-1免疫检查点抑制剂，能与活化T细胞上表达的PD-1受体结合，阻断PD-1与PD-L1/PD-L2的结合，通过抑制PD-1蛋白以解除肿瘤细胞对机体免疫系统的抑制从而达到治疗肿瘤的效果。在PD-L1阳性患者中，一线Nivolumab与铂双联化疗的随机对照3期试验CheckMate 026 [10] 表明：Nivolumab显著延长了晚期NSCLC患者的PFS (4.2个月vs 5.9个月)，同时在PD-L1表达水平 ≥ 5%且未经治疗的晚期或复发NSCLC患者中也明显优于化疗，两组间的OS相似(14.4个月vs 13.2个月)。Darrason等 [11] 研究了晚期NSCLC患者在接受Nivolumab免疫治疗后进行化疗的效果分析，其结果显示研究组无进展生存期与对照组(PFS)为2.95 vs 2.69个月，在最佳缓解时，病例组的疾病控制与对照组(58% vs 39%)。病例获得最佳评价客观反应的可能性比对照组高约5倍，总生存期(OS)与对照组为7.3个月vs 3.3个月。CheckMate227试验对于无EGFR突变或ALK改变且肿瘤PD-L1 ≥ 1%的IV期/复发性NSCLC患者，Nivolumab + 化疗组对单纯化疗组的OS率分别为17%和14%，Nivolumab加化疗组和单纯化疗组5年估计OS率分别为10%和7% [12] 。Paz等 [13] 一项III期临床试验研究Nivolumab + Ipilimumab结合铂类双抗化疗或单独化疗，在中位随访9.7个月后，实验组总生存期与对照组(中位14.1个月vs 10.7个月)，中位随访13.2个月后，实验组的中位总生存期与对照组(15.6个月vs 10.9个月)，其最常见的3~4级治疗相关不良事件为7%中性粒细胞减少、6%贫血、4%腹泻、6%脂肪酶升高、1%乏力。最新的Paz-Ares等 [14] 汇总分析了CheckMate 227、CheckMate 568和CheckMate 817一线Nivolumab联合Ipilimumab治疗转移性NSCLC患者的安全性，安全性终点包括合并人群和75岁或以上患者的治疗相关不良事件(TRAEs)和免疫介导的不良事件(IMAEs)，在汇总了1255例NSCLC患者中，78%的患者发生了任何级别的TRAEs，34%的患者不良事件为3级或4级，21%的患者因TRAEs而停止任何方案成分，其中最常见的TRAE和IMAE是腹泻(20%)和皮疹(17%；最常见的3级或4级IMAEs是肝炎(5%)、腹泻/结肠炎和肺炎(各4%)。肺炎是治疗相关死亡的最常见原因(16例中有5例)。75岁及以上NSCLC患者(n = 174)的安全性总体上与总体人群相似，但由于TRAEs而中断任何方案成分的情况更为常见(29%)。在因TRAEs而停用Nivolumab联合Ipilimumab的患者中(n = 225)，3年总生存率为50%。因此，对于未经治疗的晚期或复发NSCLC，Nivolumab加Ipilimumab联合化疗与单独化疗相比，可显著改善总生存期，并具有良好的风险–收益分析，这些数据支持该方案作为晚期患者的新的一线治疗选择。

2.3. 化疗联合Sintiliumab

Sintiliumab是一种人类免疫球蛋白G4单克隆抗体，可与T细胞表达的PD-1受体结合，阻断其与PD-L1和PD-L2之间的相互作用，阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应，包括抗肿瘤免疫反应。Xu等 [15] 在IB期研究中，Sintiliumab联合培美曲塞和铂被发现在先前未经治疗的非鳞NSCLC患者中具有可耐受的安全性和有希望的疗效，客观缓解率(ORR)为68.4%，中位无进展生存期(PFS)为11.4个月。随后Yang等 [16] III期研究未治疗、无致敏EGFR或间变性淋巴瘤激酶基因组畸变的局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者被随机(2:1)接受Sintiliumab或安慰剂 + 培美曲塞 + 铂治疗，在中位随访时间8.9个月后，Sintiliumab联合组的中位PFS与安慰剂联合组为8.9 vs 5.0个月，客观有效率为51.9% vs 29.8%。NCT02937116试验研究PSintiliumab联合化疗在非鳞状和鳞状NSCLC患者中的安全性和有效性，21例非鳞状NSCLC使用Sintiliumab、培美曲塞和顺铂；20例鳞状NSCLC患者给予Sintiliumab、吉西他滨和顺铂，结果显示非鳞状NSCLC患者的客观有效率为68.4%，鳞状NSCLC患者客观有效率为64.7% [17] 。最新的Cliff等 [18] 研究显示对未治疗的晚期/转移性无EGFR/ALK异常的非鳞状非小细胞肺癌，与Atezolizumab + 铂 + nab-紫杉醇相比，Sintiliumab + 培美曲塞 + 铂具有明显更长的无进展生存期，总生存期或总缓解率。综上Sintiliumab联合化疗在非鳞状NSCLC患者中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，可以成为晚期或转移性NSCLC患者新的治疗标准。

2.4. 化疗联合Tislelizumab

Tislelizumab是一种全人源化IgG4单克隆抗体，对PD-1具有高亲和力和特异性。此外，Tislelizumab经过Fc段改造，可最大限度地减少与巨噬细胞上FcγR结合，从而消除抗体依赖的细胞吞噬作用 [19] [20] 。II期研究NCT03432598的数据表明，Tislelizumab联合以铂类为基础的双药化疗治疗中国晚期鳞状NSCLC患者，具有良好的耐受性及抗肿瘤活性 [21] 。Zhao等 [22] II期研究经组织学/细胞学证实为晚期/转移性非鳞状NSCLC、鳞状NSCLC所有患者在接受Tislelizumab联合铂双抗治疗后显示其中位PFS为9.0个月、7.0个月，常见的治疗突发事件包括贫血和白细胞计数下降。对于IIIB期或IV期非鳞状NSCLC患者，NCT03663205 III期试验研究显示Tislelizumab + 铂类(卡铂或顺铂)对比培美曲塞，在中位随访时间为9.8个月时，Tislelizumab联合化疗的PFS与单纯化疗中位PFS 9.7 vs 7.6个月；此外，与单独化疗相比，联合治疗的缓解率更高，缓解持续时间更长 [23] 。同时Wang等 [24] 随机的III期临床试验研究Tislelizumab联合化疗对于未经治疗、组织学证实的IIIB/IV期鳞状NSCLC效果显示，在中位随访8.6个月后，PFS在Tislelizumab联合化疗后与单纯化疗相比显著改善(7.6个月vs 5.5个月)，缓解持续时间较长(8.2个月vs 4.2个月)。最常见的3级或以上免疫相关不良反应是中性粒细胞水平下降。同时这也证实了在晚期鳞状NSCLC患者中，无论PD-L1表达如何，在化疗中添加Tislelizumab能显著延长PFS、ORR，为晚期NSCLC的一线治疗提供了一种新的潜在选择。Zhu等 [25] 一项II期临床研究白蛋白结合紫杉醇(nab-紫杉醇)联合Tislelizumab在晚期NSCLC患者的中位无进展生存期和总生存期分别为9.5个月和16.5个月，客观缓解率为34.5%。58.6%患者发生 ≥ 1次治疗相关不良事件，10.3%患者发生3级不良事件。最常见的不良事件为乏力(20.7%)、发热(17.2%)、肝功能异常(17.2%)、皮疹(17.2%)。同时最新的Lu等 [26] 发现在铂基化疗的基础上加入Tislelizumab与改善NSCLC患者的健康相关生命质量以及咳嗽、胸痛和呼吸困难等重要的疾病特异性症状相关。这些研究结果为化疗联合Tislelizumab成为晚期非鳞状、鳞状NSCLC患者的一线治疗提供了有力依据。

2.5. 化疗联合Toripalimab

Toripalimab是一种单克隆抗体，作为PD-1阻断剂，能结合T细胞表面的PD-1分子，并解除PD-1通路对T细胞的抑制作用。无论PD-L1状态如何，在NSCLC中使用Toripalimab联合化疗可改善PFS。Jiang等 [27] II期临床试验研究显示Toripalimab联合化疗作为EGFR突变晚期NSCLC患者二线治疗，其总ORR为50.0%，疾病控制率(DCR)为87.5%。中位无进展生存期(PFS)和总生存期分别为7.0和23.5个月。最常见的治疗相关不良反应为白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、ALT/AST升高和恶心。Zhou等 [28] 报告一例EGFR 19DEL的晚期NSCLC患者，在对一线奥希替尼治疗产生耐药性后，接受托利帕单抗和化疗联合治疗，PFS获益超过8个月。这强调了免疫检查点阻断联合化疗可能是晚期NSCLC患者获得性对奥西替尼耐药的一种新的可能性。最新的III期CHOICE-01试验对于未接受治疗、无EGFR/ALK突变的晚期NSCLC患者在使用Toripalimab联合化疗中的疗效显示，Toripalimab组的PFS明显长于安慰剂组(中位PFS，8.4 vs 5.6个月)。在中期OS分析中，Toripalimab组的OS明显长于安慰剂组，≥3级不良事件的发生率在两组之间相似 [29] 。因此无论程序性死亡配体-1状态如何，治疗效果相似，Toripalimab联合化疗可显著改善晚期NSCLC患者的PFS和OS，且安全性可控，Toripalimab联合化疗显示出有希望的抗肿瘤活性和可接受的安全性。

2.6. 化疗联合Sugemalimab

Sugemalimab是一种全长、全人源PD-L1靶向免疫球蛋白G4单克隆抗体，不具有抗体依赖性细胞介导的细胞毒性或互补依赖性细胞毒性。GEMSTONE-302III期试验于2018年12月13日至2020年5月15日期间对479例经组织学或细胞学上证实为IV期鳞状或非鳞状NSCLC，无已知EGFR致敏突变、ALK、ROS1或RET融合的患者随机分配(2:1)接受Sugemalimab + 铂基化疗，紫杉醇用于鳞状NSCLC，卡铂和培美曲塞用于非鳞状NSCLC或安慰组，在中位随访8.6个月后，Sugemalimab组无进展生存期显著延长(中位7.8个月vs 4.9个月)。在最终分析中位随访时间为17.8个月后，无进展生存期持续改善(中位9.0个月vs 4.9个月)，吗最常见的3级或4级任何治疗相关不良事件为中性粒细胞计数下降 [30] 。基于GEMSTONE-302研究，Chen等 [31] 评估了Sugemalimab联合化疗一线治疗转移性NSCLC的疗效，其结果显示与安慰剂+铂基化疗相比，Sugemalimab + 铂基化疗治疗的转移性NSCLC患者增加了0.56个生命年和0.41个质量调整生命年，且Sugemaliab联合铂基化疗比安慰剂更具成本效益。基于此，无论PD-L1表达如何，化疗联合Sugemalimab是鳞状和非鳞状转移性NSCLC的新的一线治疗选择。

2.7. 化疗联合Camrelizumab

Camrelizumab是一种人源化免疫球蛋白G4的单克隆抗体，在包括肺癌在内的多种肿瘤类型中表现出抗肿瘤活性和耐受性。在没有驱动基因改变的情况下联合化疗治疗NSCLC患者时显示出显著的疗效和安全性。Xing等 [32] 研究显示抗血管生成药物重组人内皮抑素和Camrelizumab加顺铂联合培美曲塞或紫杉醇，其ORR为48.15%，DCR为85.19%，在中位随访10.37个月后，中位PFS为8.9个月。在Zhou等 [33] 研究中显示，对于非鳞状NSCLC，Camrelizumab联合化疗的中位PFS达到11.3个月，DCR达到87.8%。与NCT03668496随机III期临床试验研究结果显示一致 [34] ，因此化疗联合Camrelizumab在晚期NSCLC患者中显示出了显著的疗效和安全性，是一种很有前景的治疗方案。

3. 化疗联合PD-L1抑制剂

3.1. 化疗联合Atezolizumab

Atezolizumab是一种人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体，可直接结合PD-L1并阻断与PD-1和B7同源体之间的交互作用，解除PD-L1/PD-1产生免疫应答抑制，包括重新激活抗肿瘤免疫应答而不激活抗体依赖性细胞毒性。Atezolizumab联合卡铂、紫杉醇和贝伐单抗治疗非鳞状NSCLC，无论PD-L1表达如何，均表现出较好的疗效 [35] 。IMpower 150 III期试验研究结果显示在非鳞状NSCLC中，Atezolizumab联合卡铂或紫杉醇或贝伐单抗组的中位PFS为8.3个月，而卡铂或紫杉醇或贝伐单抗组的中位PFS为6.8个月，Atezolizumab联合组与化疗组OS为19.2个月vs 14.4个月 [36] 。与此同时IMpowerl30试验比较了Atezolizumab 联合化疗与单独化疗作为非鳞状NSCLC一线治疗的疗效，其结果显示Atezolizumab联合化疗组的mOs为18.6个月，化疗组13.9个月；Atezolhzumab联合化疗组mPFS为7.0个月，化疗组5.5个月 [37] 。由此可见，Atezolizumab联合化疗可以作为非鳞状NSCLC患者的一线治疗，OS和PFS有显著改善。在一项II期试验中，将IIIA期NSCLC患者接受Atezolizumab加白蛋白结合型紫杉醇加卡铂的4周期治疗后进行手术切除，在中位随访期12.9个月后，最常见的3~4级治疗相关不良反应是中性粒细胞减少症(50%)、丙氨酸氨基转移酶浓度升高(7%)、天门冬氨酸氨基转移酶浓度升高(7%)、血小板减少症(7%)，没有出现与治疗相关的死亡 [38] 。Nobumitsu等 [39] 结果与IMpower150研究中观察到的相同的高有效率和低ICI诱导的肺炎发病率。由此，对于晚期的非鳞状NSCLC，化疗联合Atezolizumab可以成为一线标准治疗，可显著改善患者的生存期。

3.2. 化疗联合Durvalumab

Durvalumab是一种人IgG1单克隆抗体，与PD-L1具有高亲和力和特异性结合，用于预防抗体依赖的细胞介导的细胞毒性。体外实验表明，MEDI4736是一种有效的PD-L1功能拮抗剂，阻断与PD-1和CD80的相互作用，以克服对原代人T细胞活化的抑制。Morgensztern等 [40] 研究对既往接受铂基双联治疗的晚期NSCLC患者，在不考虑有无免疫检查点阻断，且没有激活EGFR突变或ALK易位的情况下，接受nab-紫杉醇 + Durvalumab联合治疗，其结果显示中位PFS为4.5个月；中位OS为10.1个月；在未接受免疫抑制剂治疗的患者中，中位PFS和OS分别为4.4和9.9个月，在已接受ICB治疗的患者中，中位PFS和OS分别为6.9个月。其中最常见的治疗突发不良事件为乏力(46.2%)和腹泻(34.6%)。PACIFICIII期研究试验在III期NSCLC患者中接受Durvalumab联合化疗或安慰剂治疗，其结果显示Durvalumab联合化疗组OS为16.8个月，安慰剂组OS为5.6个月，12个月无进展生存率相比为55.9% vs. 35.3%，18个月无进展生存率为44.2% vs. 27.0%。Durvalumab联合组的有效率高于安慰剂组(28.4% vs. 16.0%)，中位缓解持续时间更长(72.8% vs. 46.8%)。同时与安慰剂组相比，Durvalumab联合组的中位死亡或远处转移时间更长(23.2个月vs. 14.6个月) [41] 。在其后续研究报告了最新的、探索性的生存分析，截至2021年1月11日，其更新OS (中位数47.5 vs 29.1个月)和PFS(中位数16.9 vs 5.6个月)。因此可以看出Durvalumab组无进展生存期明显长于安慰剂组，次要终点也倾向于Durvalumab联合组。这些更新的分析表明，放化疗后使用Durvalumab具有稳健和持续的OS和持久的PFS益处 [42] 。Borghetti等 [43] 研究NSCLC手术切除后局部–区域复发的患者在后续治疗中加入Durvalumab，其结果显示12个月无进展生存率为68.7%，18个月无进展生存率为45.8%，24个月无进展生存率为34.3%。12个月生存率为91%，18个月生存率为82.8%。其研究结果与PACIFICIII期相似。同时Tanaka H等 [44] 在顺铂加胸部放射治疗LA-NSCLC后继续给予Durvalumab后显示客观有效率为72.9%，1年PFS为72.5%，1年总生存率为91.5%。结合临床研究，nab-紫杉醇和Durvalumab联合用药是可行的，具有抗肿瘤活性。化疗联合Durvalumab可以给晚期NSCLC患者带来持久的生存获益。

4. 化疗联合CTLA-4

化疗联合Ipilimumab

Ipilimumab是一种阻断CTLA-4信号通路的人源免疫球蛋白G单克隆抗体，已被批准用于恶性黑色素瘤的治疗。CheckMate 9LA研究显示在IV期或复发的NSCLC患者中，nivolumab + ipilimumab联合两周期化疗，在中位随访9.7个月中，实验组总生存期均明显长于对照组(中位14.1个月vs 10.7个月)，在中位随访时间延长3.5个月后(中位总生存期为15.6个月vs 10.9个月)。最常见的3~4级治疗相关不良事件为7%中性粒细胞减少、6%贫血、4%腹泻、6%脂肪酶升高，和1%乏力 [45] 。CheckMate227研究在既往未治疗的IV期或复发NSCLC的患者中随机(1:1)接受尼鲁单抗 + 伊匹单抗加化疗或者单纯化疗，也显示出了良好的生存率，其最常见的免疫介导性不良反应为皮疹 [46] 。且Meng等 [47] 研究晚期NSCLC患者中也观察到了明显较长的OS。Toshiyuki等 [48] 回顾性检查了2020年12月至2021年12月间接受Nivolumab + Ipilimumab合并或不合并化疗的晚期NSCLC患者，其结果显示只有高肿瘤负荷与严重的免疫相关不良事件相关，与补充化疗无关，重度恶性肿瘤与高肿瘤负荷的多因素比值比为6.62。综上，对于晚期和复发的NSCLC患者，化疗联合Ipilimumab带来了长期的生存获益，并具有良好的风险–收益分析，可以成为IV期NSCLC患者的推荐治疗方案。

5. 总结

目前，NSCLC的治疗手段多种多样，但单一的化疗疗效有限，免疫治疗是临床研究中的一大热点问题，大量的临床研究证实，化疗联合免疫治疗晚期NSCLC患者带来了显著的生存获益，许多的化疗联合免疫治疗已经成为晚期NSCLC患者的一线标准治疗方案，但联合用药带来的不良反应、以及给药的剂量及时间仍然是临床中需要重点关注的问题，以及随着ICIs在临床中的大量应用，免疫耐药问题未来或许会成为我们应用免疫抑制剂的阻碍，探索耐药机制，寻找最佳的治疗组合，将是我们未来临床研究及工作的重点。我相信随着ICIs在NSCLC应用中的不断深入及发掘，一定能够为NSCLC患者提供最佳的治疗方案。

NOTES

^*第一作者。