1. 引言
骨密度测量在骨质疏松症防治中具有重要作用。骨质疏松症特性是骨量减少、骨组织细微结构发生退化，松质骨骨小梁变细、断裂、数量减少，皮质骨变薄，骨的脆性增高。人体在30岁时，骨量和骨密度最高，到60~80岁时，男性骨丢失量可达20%~30%，女性可达35%~50%。研究表明松质骨的骨代谢率比皮质骨高得多，代谢转化率比骨密质高8倍，且普遍认为骨量丢失首先从松质骨开始 [1] ；尤其是绝经后女性，骨丢失过程中松质骨骨矿物质的丢失比皮质骨骨矿物质的丢失发生得更早、更快和更多 [2] [3] [4] [5] 。松质骨是由许多针状或片状的骨小梁相互交织构成的，分布在长骨的两端以及短骨、扁骨和不规则骨的内部；骨小梁在骨中的排列和配布与骨受到的压(重)力和肌肉牵拉的张力相适应，松质骨的这种结构，使骨以最少的骨质达到最大的坚固性，同时骨小梁之间的网眼还成为红骨髓的分布区。成人松质骨的骨重建周期为4~5个月，皮质骨更长，全部更新一遍大约为10年，松质骨每年的骨质转换率为25%，皮质骨为4%；当骨骼发生骨质疏松时，椎体内的松质骨是最先累及的地方，相较骨皮质的变化，通过测量脊椎内的松质骨的骨矿含量更容易发现松质骨细微变化，并且符合骨组织的代谢与更新特点，因此可以实现对骨质疏松的早期和精准评估，在临床上就非常有意义。
传统CT成像是利用Ｘ线通过不同介质发生不同程度衰减的原理，对人体骨矿含量、骨密度以及体质成分进行分析的无创性测量方法 [6] [7] 。目前常用的骨密度测量技术主要包括双能X线吸收骨密度测量(Dual Energy X-ray Absorptiometry, DXA)、定量CT (quantitative computed tomography, QCT) [8] [9] [10] 。CT技术近10年来发展方向已经从传统的扫描速度和排数(探测器宽度)向能量CT转变，并在临床常规开展应用，双层探测器光谱CT (dual-layer spectral detector CT SDCT)属这类新型设备。在临床应用中能量CT即在两个或更多的能量下获取物质衰减信息，由于不同组织的能量依赖性不同，因此可基于光子吸收的差异对不同组织进行鉴别和分类，为骨密度(bone mineral density, BMD)更为精准测定创造了前提条件。光谱CT可以提供更低噪声、更低辐射剂量的成像，通过高、低两个能量的X射线光子实现能量解析，一次扫描可重建12类不同参数的结果，包含有常规CT图像及虚拟单能级图(MonoE)、虚拟平扫图(Virtual Non Contrast VNC)、无水碘图(Iodine-no-water Map)、碘密度图(Iodine density Map)、有效原子序数图(Z Effective)、尿酸图(Uric Acid)、钙抑制图(Calcium Suppression CaSupp)等，光谱多参数成像提供了诸多传统CT无法提供的组织特征性信息。有研究表明，IQon光谱CT与QCT和DXA检测结果具有很强的线性关系，开辟了IQon光谱CT对骨密度量化检查的可行性 [11] [12] 。
随着人工智能(Artificial intelligence, AI)技术飞速发展和普及，尤其在医学各个领域广泛应用，AI在骨质疏松症的应用刚刚起步，但已显示出良好的应用前景。Valentinitsch等人 [13] 比较了全局体积骨密度(vBMD)与基于区域的3D纹理特征的随机森林分类器的性能，以区分有和没有骨质疏松性骨折的受检者，研究表明不同局部和全局纹理特征的组合，优于全局vBMD，并显示出识别椎骨骨折受检者的高辨别力。Savage等人 [14] 验证人工智能模型应用在胸部CT骨密度测定中的准确性，与DXA比较，结果表明该AI模型可以成功地确定BMD，与DXA具有中等相关性，将该成果结合其他用于评估心脏和肺部疾病的AI算法，该模型可能有助于未来基于单个胸部CT的综合预防保健。C.-I. Hsieh等人 [15] 出了一个自动工具来识别骨折，预测BMD，并使用普通X光片评估骨折风险。该工具对5206名(84.8%)受检者的骨质疏松症有95%的阳性或阴性预测值。这个自动化工具可能有助于识别骨质疏松症的高风险受检者。Yasaka等人 [16] 研究将深度学习模型应用到从未增强的腹部CT图像中预测腰椎的BMD。显著相关性在内部验证集和外部验证集上均取得了不错的性能，这为深度学习预测腰椎的BMD提供了良好的研究基础。Christian等人 [17] 研究与以DXA为参考标准的Hounsfield单位(Hounsfield unit, HU)测量相比，评估基于双能计算机断层扫描(dual-energy computed tomography, DECT)的体积物质分解评估腰椎骨密度(BMD)检测骨质疏松症的诊断准确性，实验结果表明与HU测量相比DECT对腰椎的骨密度评估明显更准确，对骨质疏松症的诊断准确性更高。本研究我们将探讨光谱CT非增强模式椎体松质骨无水碘图测量值的含义，结合针对当前骨质疏松防治中早期筛查巨大需求，可借助深度学习(Deep Learning)人工智能技术，利用光谱CT非增强模式无水碘图椎体松质骨测量值，对比不同类型数据的骨密度诊断准确性、等效性，为骨密度测量提供新的方法和思路。
2. 资料与方法
2.1. 研究人群
福建中医药大学第二附属医院伦理委员会批准了本研究方案，批准号：SPHFJPK2021001-02。在获得了体检者书面知情同意后，回顾性分析了2021年1月至2022年12月在我院体检中心的体检者CT、DXA影像数据。纳入标准为：1) 同一样本采用IQon光谱CT和Hologic Discovery进行腰椎CT和腰椎DXA扫描，两次检查间隔小于24小时；2) 选取的样本数据应包括腰椎L1~L4椎骨的CT图像，每个样本数据应包含120 kVp的图像和完整SBI (Spectral Base Images)数据包。排除标准是：图像数据不完整，图像中的伪影无法标记。在此期间共收集了320个病例，其中3个病例的数据不完整和被排除，最终纳入317例。
2.2. 影像采集参数
采用光谱CT (IQon spectral CT，Philips Healthcare，荷兰)采集图像，电压 = 120 kVp，电流 = 182 mA，准直器：2 × 64 × 0.625 mm，层厚和层距：1 mm，螺距 = 0.984，旋转时间 = 0.75秒/转，扫描时间 = 7.1 秒，Recon Mode = iDose4 3，Filter = Standard (B)，视野 = 250 mm，重建矩阵 = 512 × 512。
2.3. 光谱基数据(Spectral Base Images SBI)处理
工作站ISP 10.1.5.51277，光谱基数据包重建无水碘图(Iodine no water)，轴位批处理保存，层厚和层距 = 1 mm，具体操作见(图1)。
Figure 1. Processing process of spectral base data
图1. 光谱基数据处理过程
2.4. DXA扫描
所有受检者均使用双能X线骨密度仪进行常规DXA检查(HOLOGI Discovery c，美国，APEX版本号3.3.01)。参数如下：电压 = 140/100 kVp，电流 = 2.5 mA，频率 = 50 Hz，线间距 = 0.1008 cm，点分辨率 = 0.0901 cm，扫描部位 = 腰椎。DXA诊断骨质疏松症的标准为 [18] ：正常(T-score ≥ −1)，骨质减少症(−2.5 < T-score < −1)和骨质疏松症(T-score < −2.5)。
2.5. AI系统测量骨密度
AI骨密度测量系统(定量CT辅助诊断系统，慧影医疗科技股份有限公司，中国北京)包括椎体分割和骨密度值预测(图2)。首先，训练端到端的深度学习U-Net网络结构模型，用于提取受检者第一腰椎到第四腰椎椎体(L1~L4)。第二，以QCT测量的骨密度值作为标签 [11] (骨量正常[>120 mg/cm3]，骨量减少[80~120 mg/cm3]和骨质疏松症[<80 mg/cm3])，利用DenseNet回归网络预测感兴趣区域(Volume of interest, VOI)的骨密度值，VOI的设置为以椎体中心点向周围扩散取最大体积立方体，同时不包含骨皮质。
UNet网络 [19] 是医学图像分割领域比较经典的模型，发明的初衷是为了解决医学图像分割问题。它是一种U型的网络结构，由左半部分的编码网络和右半部分的解码网络组成，编码模块和解码模块之间通过跳跃连接进行特征融合，可以同时获取上下文信息和位置信息，使浅层特征和深层特征结合起来。编码网络由两个3 × 3 × 3的卷积层和2 × 2 × 2的最大池化层(stride = 2)反复组成，共经过4次下采样，每经过一次下采样，通道数翻倍。解码网络由一个2 × 2 × 2的上采样卷积层和2个3 × 3 × 3的卷积层反复构成，共经过4次上采样；网络最后一层通过一个1 × 1卷积将通道数变成期望的类别数。图2(a)表示使用U-Net进行椎体分割的示意图。
骨密度回归检测可以作为影像回归问题来解决，回归检测目前的主流算法主要是深度学习相关算法模型。本文使用的AI系统采用的回归算法选用的是深度学习Densenet121 [20] 模型。该网络主要流程分为两部分：特征提取和全连接回归检测头。首先利用卷积神经网络结构作为主干(backbone)提取影像特征，然后加入全连接(Full connect, FC)部分作为回归检测头输出结果。DenseNet中的基本单元为密集块(Dense Block, DB)，DB模块是由卷积层(Convolution, Conv)，批归一化层(Batch Normalization, BN)和ReLU激活函数层组成，简称为Conv-BN-ReLU结构。DenseNet使用统一的DB模块可以有效的避免各级输出的特征图尺寸不一致的情况。网络的检测头部分采用全连接的形式，对DenseNet输出的1 × 1 × 1特征图，通过全连接操作将特征图的通道数调整为512，再经过两层全连接将输出变为1个单元，输出值即为模型预测的骨密度值。图2(b)表示使用DenseNet进行图像预测的示意图。将所有受检者影像输入AI系统，我们将批量获取每个受检者L1~L4椎体的骨密度值。
Figure 2. Flow chart of bone mineral density measurement by AI system
图2. AI系统测量骨密度设计流程图
非增强模式无水碘图测量值提取流程借助AI骨密度测量系统。该产品可自动分割椎体并计算对应的区域的像素值。将包含腰椎部分的120 kVp的原始光谱CT影像输入产品中，借助该产品的深度学习分割算法，精准定位并分割得到120 kvp影像下L1~L4椎体的对应坐标范围。鉴于无水碘图的影像与120 kVp在形态上是一致的，即可将坐标范围迁移至非增强模式无水碘图影像上得到对应的L1~L4椎体部分；之后继续借助产品的回归算法，自动选择并计算包含椎体的最大外部矩形框；计算矩形框的中心点，并将矩形框的比例平均到60%作为输入，以确保选择框能包含椎体的松质骨部分；最终提取该区域的像素值作为对应椎体的非增强模式无水碘图测量值。
2.6. 统计方法
SPSS 25.0软件(IBM SPSS Statistics for Windows)用于统计分析。分析前对年龄变量用Kolmogorov-Smirnov检验进行正态性检验，正态分布的计量资料用平均值±标准差表示，非正态分布的计量资料用中位数和百分位数(25th, 75th)表示。性别变量是分类变量，以频率(百分比)表示。在每个椎体水平上使用Bland-Altman图分析AI骨密度测量系统与DXA测量骨密度的一致性，并且通过双变量线性回归分析无水碘图碘值分别与AI系统和DXA测量得到的骨密度值的相关性。
分别取每个受检者的L1，L2，L3和L4等4个椎体的平均骨密度值和平均碘值数进行统计分析，进行受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线分析和曲线下面积(area under the curve, AUC)的计算，以评估区分异常骨密度和正常骨密度，以及区分骨质疏松症与骨质减少症的最佳临界值。利用达到约登指数的截断值，计算准确性、敏感性和特异性，评价AI系统和无水碘图碘值对骨质情况判断的性能。所有分析均为双尾分析，p < 0.05被认为是显著的。
3. 结果
根据纳入排除标准，本文最终纳入了317名受检者，其中男性153例，女性164例，平均年龄为51.48 ± 11.34岁。根据DXA指南，将所有受检者分为骨质正常(n = 164)、骨质减少(n = 112)和骨质疏松(n = 41)三类。受检者L1~L4平均碘值分别为3.63 ± 1.11 mg/ml*、3.48 ± 1.11 mg/ml*、3.29 ± 1.06 mg/ml*和3.39 ± 1.11 mg/ml*。表1总结了所有受检者的人口统计学特征。
Table 1. Demographic characteristics of all subjects
表1. 所有受检者的人口学特征
3.1. 非增强模式无水碘图测量值与两种不同方式测定的骨密度值之间的相关性分析
对317例数据非增强模式无水碘图测量值与分别与AI系统和DXA测量得到的骨密度值进行双变量线性回归分析，分析表明非增强模式无水碘图测量值与AI系统测量L1~L4椎体的骨密度之间具有良好的相关性，相关系数为R2为0.91~0.93 (图3)。与AI系统相比，非增强模式无水碘图测量值与DXA测量L1~L4椎体的骨密度之间的相关性有所降低，相关系数为R2为0.57~0.65 (图4)。说明非增强模式无水碘图测量值与基于QCT的AI系统测量得到的骨密度值具有更强的相关性。
Figure 3. Linear regression of non-enhanced mode anhydrous iodine no water measurements from L1 to L4 vertebral bodies (a)~(d) to bone mineral density measurements from the AI system. Here Iodine_value is defined as the anhydrous iodine map measurement in the non-enhanced model
图3. 从L1到L4椎体(a)~(d)，非增强模式无水碘图测量值与AI系统测量的骨密度值的线性回归。此处Iodine_value定义为非增强模型下无水碘图测量值
3.2. AI系统与非增强模式无水碘图测量值诊断骨质情况的性能比较
以DXA为参考标准，基于AI系统测量的骨密度值以及非增强模式无水碘图测量值评估骨质情况的ROC曲线见图5。无论是在区分异常骨密度和正常骨密度(任务1)还是区分骨质疏松症和骨质减少症(任务2)上，AI系统(0.832 [0.788~0.876]和0.808 [0.737~0.879])与非增强模式无水碘图测量测量值(0.842
Figure 4. Linear regression of non-enhanced mode anhydrous iodine no water measurements to DXA bone mineral density measurements from L1 to L4 vertebra (a)~(d). Here Iodine_value is defined as the anhydrous iodine map measurement in the non-enhanced model
图4. 从L1到L4椎体(a)~(d)，非增强模式无水碘图测量值与DXA测量的骨密度值的线性回归。此处Iodine_value定义为非增强模型下无水碘图测量值
[0.799~0.844]和0.803 [0.730~0.877])诊断骨质情况均取得了不错的性能，并且AI系统测量骨密度值与非增强模式无水碘图测量值诊断骨质情况没有统计学差异(p值均 > 0.05) (表2)。与此同时，我们也发现由任务1到任务2，两种方法在评估受检者骨质情况的性能上均有所下降，说明在区分正常和异常的难度明显是低于从异常中区分骨质减少和骨质疏松的，这也比较符合认知。
Table 2. Comparison of AI system and non-enhanced mode anhydrous iodine no water measurements for bone diagnosis
表2. AI系统与非增强模式无水碘图测量值诊断骨质情况的比较
Figure 5. ROC curve for evaluating bone condition based on AI system and non-enhanced mode anhydrous iodiogram measurements. (a)~(b) distinguishes abnormal BMD from normal BMD, and (c)~(d) is used to detect osteoporosis and osteopenia
图5. 基于AI系统和非增强模式无水碘图测量值评估骨质情况的ROC曲线。(a)~(b)区分异常与正常BMD，(c)~(d)用于检测骨质疏松症与骨质减少
4. 讨论
这项回顾性研究的结果表明，与DXA测量得到的BMD相比，非增强模式无水碘图的测量值与AI系统测量得到的BMD值具有较高的相关性，R2为0.91~0.93。与此同时，以DXA为诊断标准，AI系统与非增强模式无水碘图测量值在评估检测骨质疏松症上，二者均有较好的性能。
本项研究选取光谱CT非增强模式腰椎松质骨无水碘图测量值作为新的QCT评价指标，思路来源是借鉴光谱CT中虚拟平扫图、钙抑制图中物质分离的原理。虚拟平扫图是基于对碘物质的识别，从增强扫描图像中移除碘物质对CT值的贡献，从而得到无碘对比剂的图像，可以用于代替常规平扫图像，以减少受检者接受的辐射剂量。同理钙抑制图原理基于对钙物质的识别和抑制，组织中的含钙体素被虚拟HU值替代，无限接近于组织没有钙衰减时的HU值。
无水碘图进行物质识别时，由于碘、钙的有效原子序数接近，没有将含碘和含钙两类物质进行分离识别处理，故当注射含碘造影剂后进行光谱CT扫描的无水碘图是真实体现了组织内含碘浓度，水样组织会被识别和抑制，其他组织保留，视觉上除所有含碘物质被显示，还可在视觉上体现钙类物质；若未注射含碘造影剂进行光谱CT平扫选取无水碘图参数图像，以腰椎松质骨为感兴趣区，进行仍可以提取到图像中的像素值，由于没有含碘物质成分，所显示组织全部为类似含钙类物质；某种意义上说光谱CT平扫图像重建的无水碘图，同钙抑制图作用相反，是基于对钙物质的识别和保留，可以理解为虚拟钙图。
人体骨矿含量的定量测定已成为现代医学的一个重要课题。骨矿的常规检测主要是通过对人体骨矿含量测定，直接获得骨矿物质(主要是钙)的准确含量，它对判断和研究骨骼生理、病理和人的衰老程度以及诊断全身各种疾病均有重要作用 [21] [22] [23] 。结合研究结果，充分说明光谱CT非增强模式腰椎松质骨无水碘图测量值同椎体BMD值密切相关，该测量值能很好体现椎体骨密度状态，有望成为椎体骨矿含量高低变化的敏感指标。
探测器宽度和性能、能量分辨率的不断提高成为CT成像技术的发展方向，而其中能量成像代表的多参数功能学成像已经是行业专家对CT未来发展的共识。光谱CT可以提供更低噪声、更低辐射剂量的成像，通过高、低两个能量的X射线光子实现能量解析，一次扫描可重建12类不同参数的结果，提供丰富的影像信息，在影像AI的大时代背景下，用人工智能赋能光谱CT的应用与科研，也随着成像技术和算法模型的发展，渐渐成为热门研究领域。通过AI技术和CT影像的联合，可以充分发挥其对早期骨质疏松致椎体骨折早期检出敏感度更高、椎体自动分割提取更快捷精准定量评估、稳定持续工作等的优势，利于降低对骨质疏松受检者及骨质疏松性骨折高危人群被漏诊的概率。
AI技术和CT影像的结合在不增加辐射剂量、不增加扫描时间的情况下优化体检流程，做到一检多诊，以低剂量胸部CT进行肺癌筛查为例，该项目是健康体检的重要检查之一并得到数个指南的推荐，扩展已经有的肺CT的再利用可以很好做到多病共检，使受检者接受一次辐射检查，获得多个结果，不但对早期肺癌进行筛查，同时对骨质疏松情况进行评估，这种全新筛查模式将在健康体检领域具有广泛应用前景。
5. 总结
综上所述，光谱CT椎体松质骨无水碘图测量值评估骨质疏松问题具有良好的性能，后续可以进一步进行研究和数据挖掘整理，在更大样本量下找出非增强模式下无水碘图测量值的截断值(cutoff)，有望使其成为骨密度评估实用、简易有效的量化指标。
基金项目
福建省科学技术厅引导性项目(2020Y0043)。
参考文献