1. 引言
由于早期胃癌(I、IIA期)症状隐匿,目前尚无简便而有效的诊断方法进行全体人群普查,我国多数患者确诊时已为进展期(IIB、III、IV期),治疗效果不尽人意。总体5年生存率不足50% [1] [2] 。胃癌外科已初步达成共识:单纯外科手术无法使进展期胃癌达到生物学意义上的根治,即使扩大切除和扩大淋巴结清扫范围也依然如此,因此需多学科综合治疗 [3] 。术前新辅助治疗越来越广泛用于进展期胃癌。既往研究表明,术前新辅助治疗可使肿瘤缩小,达到降期、提高R0切除率效果,同时可消灭微小转移灶、减少术后复发转移风险,使患者长期生存获益 [4] [5] 。以程序性细胞死亡蛋白1 (programmed cell death protein 1, PD-1)作为靶点的新型药物可调节人体自身免疫系统,利用T细胞杀伤肿瘤细胞,表现出可观的抗肿瘤有效性和可靠的安全性 [6] [7] ,在新辅助治疗中有广阔前景。本研究旨在观察国产PD-L1抑制剂卡瑞利珠单抗与信迪利单抗联合铂类 + 替吉奥方案用于局部进展期胃癌的近期有效性及安全性,为术前新辅助治疗选择提供依据。
2. 资料与方法
2.1. 研究对象
选取安徽医科大学第二附属医院2018年至2023年3月收治的接受术前新辅助治疗的局部进展期胃癌患者临床资料。研究纳入标准:① 经组织学或细胞学证实的局部进展期胃腺癌(包括贲门癌和胃食管结合部癌),分期T3-4aNxM0;② Karnofsky功能状态(Karnofsky performance status, KPS)评分 > 70分;③ 至少有一个可测量病灶;④ 外科评估可行新辅助治疗(根据肿瘤位置和心肺功能等评估)。排除标准:① 伴有化疗禁忌症的晚期胃癌病人;② 既往接受过抗PD-1、抗PD-L1或血管内皮生长因子受体、或酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者;③ 过去罹患过其他可能影响患者结局的恶性肿瘤;④ 存在严重器官功能不全,或有自身免疫疾病史、免疫功能缺陷。依据上述标准,共纳入53例患者,其中男性43例,女性10例,年龄32~83岁,平均年龄66.17 ± 10.50岁,病变部位:胃食管结合部及贲门26例,胃底胃体16例,胃窦部7例,全胃4例。
依据是否使用PD-1药物,将患者分为观察组(n = 25)与对照组(n = 28),均行3周期术前新辅助治疗。本研究通过我院伦理委员会批准(NOAH-GC203)。
2.2. 研究方法
2.2.1. 治疗方案
对照组用药方案为奥沙利铂(130 mg/m2, ivgtt, d1)/洛铂(50 mg/m2, ivgtt, d1)/顺铂(80 mg/m2, ivgtt, d1) + 替吉奥(40 mg/m2, po, bid, d1-14),21天为1个周期,进行3周期术前化疗。观察组在对照组基础上每周期联合PD-1抑制剂治疗(针对PD-1的卡瑞利珠单抗200 mg,ivgtt,d1或针对PD-L1的信迪利单抗200 mg,ivgtt,d1)。首次化疗前依据增强CT确定肿瘤浸润程度,记录肿瘤学指标,治疗住院期间均辅以质子泵抑制剂抑酸、水化、保肝、止吐等处理,并进行问诊、血常规及肝肾功能等检查。所有患者新辅助治疗结束3~4周后,复查肿瘤四项,并行增强CT等影像学检查评估治疗效果。
2.2.2. 手术方式
对于纳入本次研究中有手术指征者,排除手术禁忌,行腹腔镜手术治疗,肿瘤位于胃窦者行远端胃D2根治术,位于近端胃或侵及全胃者行全胃D2根治术。切送标本进一步分析。术中探查发现失去根治性手术机会者,行姑息性手术。
2.3. 观察指标及评定标准
2.3.1. 化疗疗效及不良反应评价
1) 根据实体瘤评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) 1.1评价两组胃癌患者影像学治疗效果,评估等级分为:完全缓解(Complete Response, CR):在结束治疗后癌灶彻底消失持续4周以上,所有病理性淋巴结短轴均小于10 mm;部分缓解(Partial Response, PR):治疗后癌灶虽不完全缓解,但靶病灶长径之和较前缩小 > 30%;病情稳定(Stable Disease, SD):癌灶最大径之和持续4周以上保持缩小不足部分缓解标准,或增加不足疾病进展标准,或各个病灶长径乘积后加和结果较前缩小 < 50%,或增大 ≤ 25%;疾病进展(Progressive Disease, PD):癌灶最大径之和较前增加 > 25%或有癌灶新发,或新发癌性胸腹水。客观缓解率(Objective Response Rate, ORR):为完全缓解率与部分缓解率之和;疾病控制率(Disease Control Rate, DCR):为完全缓解率、部分缓解率与疾病稳定率之和。
2) 比较纳入患者新辅助治疗前后肿瘤标记物CEA、CA199值。
3) 根据药品常见不良事件评价标准(CTCAE v5.0版)评价患者用药不良反应发生情况。
2.3.2. 手术情况
1) 记录比较两组患者的手术时长、肿瘤切除情况(根治性切除/姑息性手术)、是否输血、术后并发症发生情况及住院天数。
2) 统计两组标本肿瘤最大径、是否达到R0切除、肿瘤退缩分级(tumor regression grade, TRG)、MPR、完全病理缓解(pathological complete response, pCR)率情况。
3) 采用Clavein-Dindo分级系统评估两组患者术后早期并发症情况,评价标准包括术后出血、吻合口瘘、淋巴瘘、十二指肠残端瘘、切口感染、腹腔感染等。
2.4. 分析影响MPR的危险因素
对可能影响MPR的因素纳入单因素及多因素回归分析。
2.5. 统计学方法
采用SPSS 25.0软件处理数据。其中符合正态分布计量资料以
表示,采用t检验;偏态分布计量资料以M(Q1, Q3)表示,用非参数检验;计数资料以例数和百分率表示,组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。有序资料采用非参数检验。
用二元logistic回归对相关因素进行单因素分析,影响MPR的因素再次纳入多因素回归分析,P < 0.05为差异有统计学意义。
3. 结果
3.1. 一般情况比较
两组患者在性别、年龄、BMI、KPS评分、烟酒史、肿瘤位置、肿瘤初始T/N分期、术前CEA/CA199指标方面无统计学差异(均P > 0.05)。见表1。
Table 1. Patient’s general condition and recent outcome of chemotherapy
表1. 患者一般情况及化疗近期疗效
a为采用fisher检验。
3.2. 化疗疗效评价
影像学上,观察组患者 CR、PR、SD、PD分别为4、8、9、4例,对照组患者CR、PR、SD、PD分别为1、9、12、6例。观察组和对照组ORR值分别为48% (12/25)和35.71% (10/28),两组患者差异无统计学意义(P = 0.412);DCR分别为84% (21/25)和78.57% (22/28),差异无统计学意义(P = 0.841)。见表1。
3.3. 化疗不良反应
两组患者均有不同程度药物不良反应,两组在血液毒性(中性粒细胞降低、血小板降低、贫血)、胃肠道不良反应(恶心呕吐、腹泻、便秘)、肝肾功能损伤(转氨酶升高、胆红素升高、肌酐或尿素氮升高)、全身反应(发热寒战)、神经系统反应(头痛头晕、周围神经病变)、免疫性肺炎/肺炎发生率方面无明显的差异,但观察组出现一例IV级免疫性肺炎。观察组在RCCEP/皮疹、肝肾功能损伤方面发生率高于对照组,主要以I~II度的轻度反应为主,考虑与PD-1单抗相关。观察组组内比较,卡瑞利珠单抗组不良反应在RCCEP/皮疹方面高于信迪利单抗组,余无差异。见表2。
a为采用fisher检验。
3.4. 手术情况
因病情进展和毒副反应,尊重患者及家属意愿,最终34位患者进行手术。其中观察组15人,术中1人发现肿瘤侵犯脾门及周围,1人侵犯膈肌且盆腔血性腹水,两例患者无手术机会,以洛铂腹腔灌注,余13人行腹腔镜胃癌D2根治术;对照组手术者19人,术中1人发现肿瘤侵犯肝十二指肠韧带,遂行胃空肠吻合及洛铂腹腔灌注,余18人行腹腔镜D2根治术。对照组D2淋巴结清扫率达86.7% (13/15),R0切除率达84.6% (11/13);观察组D2淋巴结清扫率达94.7% (18/19),R0切除率达61.1% (11/18),两组患者D2淋巴结清扫率和R0切除率差异无统计学意义。
术后送病理分析,行D2根治术的病人中,观察组的MPR高于对照组,TRG分级、手术时间、淋巴结转移、脉管癌栓侵犯情况低于对照组。两组在R0切除率、术中输血与否、肿块长径、术后TNM分级、神经侵犯情况、pCR率、术后并发症、住院时间差异均无统计学意义。见表3。
Table 3. Surgical and pathological conditions
表3. 手术及病理情况
a为采用fisher检验。
3.5. 术后分析
单因素分析结果显示,脉管癌栓侵犯、术前N分期、新辅助治疗方案是影响MRP的因素;患者年龄、性别、KPS评分、术前T分期、肿瘤位置与MPR无相关性,见表4。对新辅助治疗方案、术前N分期、脉管癌栓侵犯情况行二元logistic回归分析,结果显示新辅助治疗方案(OR = 0.032, 95% CI = 0.001~0.735, P = 0.031),是影响MPR的独立危险因素,见表5。
Table 4. Single-factor binary logistic regression
表4. 单因素二元logistic回归
Table 5. Multifactorial binary logistic regression
表5. 多因素二元logistic回归
4. 讨论
外科手术切除肿瘤后部分患者会出现复发和转移,可能与术前已出现微转移病灶有关。为改善患者长期生存,术前新辅助治疗有必要性。传统单纯细胞毒性药物用于胃癌化疗总体效果不理想,而靶向药物除二线雷莫芦单抗和三线药物阿帕替尼外,并无显著优势 [8] 。
免疫疗法的兴起为胃癌综合治疗提供了新的切入点。免疫检查点(Immune Checkpoint)是在免疫反应激活后可起到抑制效果的一类分子。这其中,程序性细胞死亡受体1 (PD-1)在活化T淋巴细胞上表达,可防止过强的免疫应答,促进自我耐受,帮助维持稳态。正常细胞表面广泛存在可与之结合的程序性细胞死亡配体PD-L1/PD-L2,而在病理情况下,肿瘤细胞表面高表达PD-L1/PD-L2,与PD-1结合后,使后者ITSM结构域磷酸化,从而导致下游蛋白激酶Syk和PI3去磷酸化,抑制了下游蛋白激酶B (AKT)、细胞外调节蛋白激酶(ERK)等通路,最终抑制T细胞介导的细胞毒性作用,甚至诱导其凋亡,使得肿瘤细胞躲避免疫监视 [9] [10] [11] 。以PD-1/PD-L1为靶点的新型药物通过阻断PD-1与PD-L1/PD-L2分子结合,可阻断这一逃逸机制,恢复T细胞活性,利用人体自身免疫系统杀伤肿瘤细胞。其中靶向PD-1代表药物纳武利尤单抗、帕博利珠单抗,靶向PD-L1药如阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、阿维鲁单抗在近几年得到各类指南广泛推荐 [12] 。
既往由于化疗药物可能导致骨髓抑制等不良反应,人们认为化疗与免疫治疗效果是拮抗的。然而研究表明,化疗除了可直接干扰肿瘤细胞增殖外,还可增强其免疫原性,使PD-L1表达上调 [13] ,与PD-1通路药物联用可增强其疗效,越来越多联用方案被纳入癌症指南。
国内胃癌新辅助化疗主要用于临床分期为T3~4N1~3,无远处转移的局部进展期患者 [14] [15] 。尤其对于存在较多局部淋巴结转移而无法行根治性切除的患者,新辅助化疗可降低肿瘤细胞活性,杀灭可能存在的微小转移灶,降低术后复发转移风险 [16] 。本研究中cT3~4aN0~3M0胃癌患者分为两组,初始分期无统计学差异,化疗方案含三种铂类药物,存在异质性。新辅助化疗三次后两组患者DCR均可观,两组DCR、手术R0切除率、肿块长径差异无统计学意义,然术后TGR分级、MPR、转移淋巴结个数有差异,提示PD-1可能在宏观上缩瘤效果不如微观杀灭肿瘤细胞效果明显。
在药物不良反应方面,观察组RCCEP/皮疹、肝肾功能损害高于对照组,考虑可能与PD-1的应用有关;而两组患者血液学毒性、胃肠道不良反应、全身反应、神经系统反应、免疫性肺炎/肺炎发生率无差异(P > 0.05)。均以I~II度的轻度反应为主,总体可接受。但观察组出现一例重症免疫性肺炎,与焦福智,陈雅蕊等研究相似 [17] ,需引起警惕。
术后病理方面,两组肿瘤组织神经受侵情况无差异,脉管癌栓有差异。本研究为单中心回顾性研究,纳入样本量较小,有待更大样本研究进一步证实。
新辅助化疗在各类癌症综合治疗中得到越来越多的应用,与免疫治疗联合拥有无限潜力。临床证实PD-1肿瘤免疫疗法持续时间长,甚至可能实现临床治愈,近年来在多种肿瘤的治疗中取得突破性进展 [18] 。而在胃及胃食管结合部癌中,PD-1/PD-L1药物也表现出可观的抗肿瘤活性和可靠的安全性 [19] 。然具体用药时,如何匹配最合适的方案,以及计量和治疗周期、手术时间的选择仍缺少标准答案。为个性化提供方案,有时需行病理学检查和基因检测,如微卫星不稳定(microsatellite instability, MSI)、Her-2检测、Lauren分型等 [20] [21] 。本研究中患者化疗前内镜所取病理无基因检测等结果,只有术后部分患者病理包含基因检测及分子分型等检查,为提高新辅助有效率,实现精准治疗,还需进一步探讨。
综上,本研究中,国产PD-1药物卡瑞利珠单抗/信迪利单抗加入铂类 + 替吉奥方案可有效降低胃癌术后TRG分级,提升MPR,较单纯化疗疗效更佳,但药物不良反应亦增加,总体安全性可控。未来仍需开展前瞻性多中心大样本的随机临床试验,为指导进展期胃癌的精准治疗提供更多理论依据。
基金项目
国家自然科学基金(82303329),中国博士后科学基金资助项目(2022M720198)。
NOTES
*通讯作者。