1. 介绍
噪音是第二种类型的污染，影响人类心理和生理健康，并且可以导致各种疾病 [1] 。噪声性听力损失(NIHL)是一种由长期过度暴露于噪音而引起的感音神经性耳聋，是最常见的职业病之一，影响着12%~19%的美国工人 [2] [3] 。由于耳机的使用，大约有11亿青少年和年轻人患有NIHL。NIHL损害听力敏感度和语音识别 [4] 。耳鸣是指在是指在周围环境中无相应声源或电刺激存在的情况下，病人自觉耳内或颅内有声音的一种主观症状，由5.1%~42.7%的人群中所经历 [5] ，可能导致患者焦虑、抑郁甚至自杀 [6] 。耳鸣是NIHL最常见的症状之一，影响着48%的NIHL患者 [7] 。NIHL相关性耳鸣的机制尚未完全阐明。一般认为，强烈的声波会导致暂时性或永久性的外毛细胞损伤。相对较低剂量的噪声刺激可引起内毛细胞和听觉神经纤维之间突触的短暂变化，而外毛细胞保持完整。然而，高剂量的噪声刺激可导致毛细胞肿胀和不可逆死亡，减少毛细胞与螺旋神经节细胞之间的突触连接，增加传入纤维的肿胀，导致听觉神经退行性改变，这被认为是耳鸣和永久性听力障碍 [8] - [12] 的潜在原因。迄今为止，还没有一种治疗方法被证明可以消除NIHL相关的耳鸣。近年来，人们对耳鸣的声学疗法(AT)的兴趣越来越大。AT是一种无创、安全、方便的耳鸣治疗方法，它通过声刺激来改变人们对耳鸣的感知和反应 [13] 。AT的作用机制尚未得到充分的研究。目前研究表明，耳鸣可以通过暴露于声刺激来产生抑制作用，如窄带噪声、宽带噪声和纯音 [14] 。当刺激以耳鸣频率为中心或接近耳鸣频率时，会诱导最大的残留抑制(RI)水平。经耳鸣匹配试验和阳性残余抑制试验(RIT)评估的患者的AT显示有效率为75%~92% [15] 。基于这些证据，我们有理由认为，对于RIT阳性的患者AT可以作为一种有效的治疗方式。
AT对特发性耳鸣患者的疗效已被报道。然而，有效率在21%到67%之间，结果差异很大。由于特发性耳鸣的病因不明，这些患者之间存在很大的异质性 [14] - [20] 。相比之下，NIHL患者代表了一个同质队列，耳鸣的病因相对明确，更适合AT的研究。据我们所知，没有研究分析AT在NIHL相关耳鸣患者中的有效性。本研究旨在为AT对NIHL相关性耳鸣患者的有效性提供证据。
2. 材料和方法
2.1. 参与者
选取2018年7月至2021年7月在安徽医科大学第二附属医院就诊的慢性耳鸣(耳鸣疗程 > 6个月)的受试者。受试者的平均年龄为42.71岁。参与者被分为NIHL组和特发性慢性耳鸣组。NIHL组的纳入标准是有超过3年的持续噪声环境暴露病史的耳鸣和听力损失。慢性耳鸣组的纳入标准为无噪声暴露史且病程超过3个月的耳鸣。两组的排除标准包括听神经或脑部疾病、创伤史和其他系统性疾病或心理疾病。有沟通困难或无法合作的患者也被排除在外。所有参与者在报名前均签署了知情同意书。本研究经安徽医科大学第二附属医院(中国合肥)伦理委员会批准。
2.2. 研究程序
在入组前，所有患者都进行了病史收集、听力学评估、耳镜检查、颅骨和内耳道的计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)，以排除可能导致慢性耳鸣的耳科疾病，如中耳疾病、梅尼埃氏病和突发性耳聋。符合排除标准的患者被排除在外。本研究将患者分为NIHL组和特发性慢性耳鸣组。随后，要求患者完成耳鸣匹配试验、耳鸣的响度和频率测定。同时，患者完成问卷调查，问卷包括耳鸣障碍量表(THI)和视觉模拟量表(VAS)。最后，进行残余抑制试验(RIT)，在RI后，患者再次完成THI和VAS问卷。
2.3. 听力检查
听力检查包括纯音测听(PTA)和耳鸣匹配测试。每个参与者都被带进隔音室(按照GBT-16403标准)，该标准将外部噪音保持在20 dB以下。为减少他们听到的外部噪音，参与者被要求佩戴降噪耳机，并由一名专业技术人员完成所有的听力检查。
对每个患者进行PTA检测，评估250 Hz、500 Hz、1000 Hz、2000 Hz、4000 Hz、8000 Hz 6个频率的听力阈值。听力损失的严重程度是根据每个频率的阈值来确定的：轻度26~40 dB HL；中度41~60 dB HL；重度61~80 dB HL；极重度 > 80 dB HL。
我们在通过耳机发送给参与者的每个频率上，选择了一个高于阈值10 dB的纯音。然后，我们传递了三个相邻的测试声音(如2000 Hz、4000 Hz和8000 Hz)，患者选择了频率与耳鸣声音最相似的声音(如4000 Hz是最相似的)。然后，技术人员以测试音调频率为中心，缩小频率范围；参与者被要求在测试音调和两个相邻的测试声音(如3000 Hz、4000 Hz和5000 Hz)之间进行选择。之后，技术人员要求参与者在听纯音和他们的耳鸣的声音之间交替听。上述步骤重复几次，直到参与者确信测试音与他们的耳鸣最相似；与耳鸣最相似的纯音频率被认为是耳鸣的频率。然后，我们在耳鸣频率下逐渐增加1分贝步长的测试声音响度，并将测试声音与耳鸣声音相同的响度作为耳鸣响度的衡量指标。
2.4. 对耳鸣严重程度的评估
THI是一个评估参与者的功能、情绪和灾难的耳鸣痛苦。THI包含25个问题，每个问题都在0~4的分数上(4，“总是”；2，“有时”；0，“不”。耳鸣的严重程度以总分为基础。THI已在以前的研究中被广泛应用，用于评估各种耳鸣管理实践的有效性。在本研究中，患者被要求在RIT前后完成THI。
VAS已被广泛应用于测量耳鸣的变化。每个参与者都问你：“你的耳鸣压力有多大？”分数从0到10；0表示没有烦恼，10表示非常恼人。在本研究中，要求患者在RIT前后完成VAS。
2.5. 残余抑制试验
在进行耳鸣匹配测试后，我们在耳鸣匹配频率处给予比耳鸣响度高10 dB的声刺激。对于纯音频率的耳鸣参与者，我们使用以纯音为中心的窄带噪声进行刺激。对于在白噪声频率下的耳鸣参与者，我们使用白噪声进行刺激。刺激持续了1分钟。刺激后，立即记录耳鸣的变化。研究结果被分为三类：阳性、部分阳性和阴性。阳性表示耳鸣完全消失。部分阳性表示耳鸣体积下降一段时间，或耳鸣的音质暂时改变。阴性提示RIT没有改变耳鸣。
2.6. 统计分析
所有统计分析均采用SPSS 22.0版软件进行，双侧p值 < 为0.05，认为有统计学意义。采用Spearman回归分析来评价各因素之间的相关性。采用Mann-Whitney U检验和t检验比较慢性耳鸣组和NIHL组在基线特征(年龄、平均纯音阈值、耳鸣病程、耳鸣响度和耳鸣频率)方面的差异。
Kruskal-Wallis检验用于比较RIT前后THI和VAS评分的变化。采用卡方检验比较两组间RIT结果的差异。
3. 结果
Table 1. Baseline characteristics of patients in two groups
表1. 两组患者的基线特征
注：M，男；F，女；L，左；R，右；I，间歇性；P，持续性。
本研究纳入204例患者：102例NIHL相关耳鸣，102例慢性耳鸣。本研究未发现AT的副作用。NIHL组与慢性耳鸣组(p < 0.001)之间的耳鸣病程有显著性差异。两组在性别、侧性和持续时间上均无显著差异(表1)。
根据PTA检验，NIHL组在各频率下的听力阈值和平均听力阈值均高于慢性耳鸣组。在2000 Hz、4000 Hz和8000 Hz时观察到统计学差异(p < 0.05) (表2)。耳鸣匹配试验显示，NIHL组的耳鸣响度高于慢性耳鸣组(p = 0.003)。NIHL组的耳鸣频率低于慢性耳鸣组，但此差异无统计学意义(p = 0.105)。
Table 2. Comparison of hearing threshold and tinnitus matching at different frequencies between NIHL and chronic tinnitus group
表2. NIHL与慢性耳鸣组在各频率下听力阈值及耳鸣匹配对照
为了评估NIHL相关性耳鸣患者的心理声学特征，我们对耳鸣和基线特征进行了斯皮尔曼相关分析。耳鸣响度与平均听力阈值呈正相关，耳鸣响度与最大听力阈值呈正相关(图1(A)，图1(B))。在慢性耳鸣组中，THI评分与年龄相关(p < 0.01) (图1(C))。然而，在NIHL组中，这种关系没有统计学意义(p = 0.052) (图1(D))。
NIHL相关耳鸣患者在RIT治疗前后的THI和VAS评分有显著差异(图2)。
(A) (B)
Figure 2. AT effects on NIHL-associated tinnitus. (A) A significant difference in THI scores was found before and after the RIT. (B) A significant difference in VAS scores was found before and after the RIT (*p < 0.001; paired t test)
图2. AT对NIHL相关性耳鸣的影响。(A) RIT前后THI评分有显著差异。(B) 治疗前后VAS评分差异有统计学意义(*p < 0.001，配对样本t检验)
为了评估AT指标的差异，我们发现NIHL组与慢性耳鸣组术前THI评分、RIT后THI评分、RIT前VAS评分、RIT后RIT评分结果无显著差异(p > 0.05) (表3)。
Table 3. RIT, THI and VAS scores of NIHL group and chronic tinnitus group before and after RI
表3. NIHL组与慢性耳鸣组在RI前后的RIT、THI、VAS评分结果
注：THI，耳鸣障碍库存评分；VAS，视觉模拟量表评分。
在NIHL组中，AT对轻度听力损失患者的疗效优于重度听力损失患者。然而，基于耳鸣病程和年龄的亚组之间没有发现显著差异(表4)。
Table 4. AT was more efficacious in NIHL patients with mild hearing loss than in patients with severe hearing loss
表4. AT在轻度听力损失的NIHL患者中比严重听力损失的患者更有效
注：THI，RI前后THI评分差异；VAS，RI前后VAS评分差异；cp，完全阳性；pp，部分阳性；n，阴性。
4. 讨论
目前对NIHL相关性耳鸣的潜在机制的了解有限。正常受试者在听觉通路的每个水平上的自发放电可能会引起“内部噪音”。这种“内部噪音”不会干扰人们，也不会破坏他们感知或分析他们所听到的声音的能力。然而，当暴露在高强度的外部噪音中时，“内部噪音”的响度可能会增加并成为耳鸣。换句话说，听觉系统中的神经活动在耳蜗没有输入的情况下可以增强。自发的放电或增强的神经活动被认为是大脑的外部声音 [21] [22] [23] 。
RI最初在1903年被描述，并在1971年首次被系统地研究 [24] 。RI是由对聋人区域的听觉刺激后的听力损失引起的外周或中枢水平的神经元过度活动的变化引起的。在80%~90%的耳鸣患者中，在高于最低掩蔽水平(MML) 10 dB时，超过1分钟的宽带噪声刺激可诱发RI。不同患者的RI的持续时间差异很大。先前的研究表明，当噪声刺激集中于或接近耳鸣频率时，RI似乎最大，最大RI时间随着刺激持续时间的增加呈对数关系 [25] 。Galazyuk等人观察到小鼠声音暴露后自发活动的下丘神经元受到抑制，提示RIT可能降低听觉通路的自发放电率 [22] 。虽然RIT最近已被用于耳鸣的治疗，但结果是相互矛盾的。考虑到上述假设和AT疗效的差异，我们决定评估AT在NIHL相关耳鸣治疗中的应用。
本研究旨在为AT治疗NIHL相关性耳鸣的有效性提供第一个证据。在本研究中，我们共纳入了204例患者，NIHL患者与特发性慢性耳鸣患者的AT指标，包括THI评分、VAS评分、RITs评分结果，均无差异。此外，为了分析与AT的有效性相关的因素，我们比较了各亚组间的AT指标，包括THI评分、VAS评分和RIT测试结果。结果显示，AT对轻度NIHL患者比对重度NIHL患者更有效。
在听力测试结果方面，NIHL组各频率的听力阈值均高于慢性耳鸣组，在2000 Hz、4000 Hz、8000 Hz与平均纯音均有显著差异。此外，NIHL患者的耳鸣音量明显高于特发性慢性耳鸣患者。考虑到所有NIHL患者都有噪声暴露和听力损失史，差异可能是由于NIHL患者的毛细胞损伤比慢性耳鸣患者更严重。耳鸣响度与最大听力阈值和平均阈值相关，耳鸣频率与最大听力阈值的频率不匹配。这些结果与以前的研究结果相同。特发性慢性耳鸣组的年龄与THI评分之间有统计学相关性，而NIHL组没有发现。我们假设噪声暴露的持续时间和剂量可能在NIHL的严重程度中比年龄发挥更重要的作用 [22] 。
其他研究表明，RI的阳性率在7%~55%之间 [23] 。在本研究中，59.80%的NIHL相关耳鸣患者的RIT呈阳性或部分阳性，13.73%的RI呈阳性。50.14%的NIHL相关耳鸣患者的RIT呈阳性或部分阳性，10.72%的RI呈阳性。因此，尽管NIHL相关性耳鸣患者比其他研究中的患者样本是一个更同质的耳鸣患者队列，但阳性率相当具有可比性。考虑到NIHL和慢性耳鸣的发病机制相似，该结果可以解释为什么NIHL相关耳鸣与特发性耳鸣组在THI评分、VAS评分和RIT结果方面没有差异。
密集的噪音暴露和长时间的工作时间会导致听力损失 [26] 。NIHL患者的噪声创伤和听力损失程度不同，其潜在机制也不同 [27] 。研究表明，轻度到中度的噪音可以可逆地损害毛细胞，特别是外毛细胞。严重的噪音暴露意味着高剂量的噪音或长时间暴露在噪音中 [28] 。在这种情况下，毛细胞肿胀和不可逆的死亡，可导致永久性听力损失。听力损失的程度与噪声损伤的程度有关。此外，听力损失水平与耳鸣严重程度之间存在剂量–反应关系。因此，听力损失的严重程度可能预示着耳鸣的预后。在本研究中，NIHL组的听力损失程度与AT的指标密切相关。轻度听力损失患者的RIT阳性率最好，重度听力损失患者的RIT阳性率最差，这与我们的假设一致。
5. 结论
本研究提出了AT治疗NIHL相关性耳鸣的有效性证据。研究结果显示，AT对轻度听力损失的患者更有效。还需要进一步的研究来证实这些初步发现。
数据可用性声明
本研究的原始数据可根据要求从通讯作者处获取。
违背公众利益的行为
作者声明他们没有利益冲突。
作者贡献
陈默及王志先收集并分析了数据、陈默撰写了手稿。吕晨曦修改了手稿。李凌雪和刘俊制定了研究构思和设计，为研究提供了监督，并修改了稿件。所有作者都参与了这篇文章，并批准了提交的版本。
确认信息
我们感谢帮助作者的努力的特定同事、机构或机构的贡献。
NOTES
*通讯作者。