新生儿食物蛋白诱导性小肠结肠炎综合征2例并文献复习

Two Cases of Neonatal Food Protein-Induced Enterocolitis Syndrome and Literature Review

摘要: 目的：探讨新生儿食物蛋白诱导性小肠结肠炎(NFPIES)的临床特点及治疗。方法：回顾性分析2021年8月与2021年12月于青岛大学附属医院诊断的2例NFPIES患儿的临床资料，以“新生儿”“食物蛋白诱导小肠结肠炎”和“neonate”“food protein induced enterocolitis syndrome”为关键词分别在中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据知识服务平台、PubMed进行检索(建库至2022年12月)，总结NFPIES患儿的临床特点。结果：例1，患儿女，7天，因“便血1天半”入院。患儿系G5P2，胎龄39周 1天，出生体重3600 g。患儿父亲有湿疹、鼻炎病史，患儿哥哥有鼻炎病史。入院时体重下降11.3%，小便量少，皮肤颜色苍白，皮肤弹性差。例2，患儿男，6天，因“便血3天”入院。患儿系G2P2，胎龄38周，出生体重3450 g。患儿父亲有鼻炎病史。入院时体重下降6%。查体：血压71/43 mmHg，反应欠佳，面色欠红润，皮肤弹性差。2例患儿生后均有配方奶喂养史，均有低白蛋白、脱水临床表现，更换为氨基酸奶粉喂养后，便血等临床症状得到缓解，诊断为慢性重度FPIES。文献复习结果：根据本研究设定的文献检索策略,共计检索到6篇关于NFPIES的文献，共14例患儿。临床表现主要为呕吐、腹胀、便血、发热等，其中7例嗜酸性粒细胞升高。结论：NFPIES没有特异性的临床表现及实验室检查，要求医师详细询问疾病发作时临床表现及父母过敏史等信息，需注意与新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)、感染性胃肠炎及炎症性肠病等疾病鉴别，避免过度检查及治疗。

Abstract: Objective: To explore the clinical characteristics and treatment of neonatal food protein-induced enterocolitis (NFPIES). Methods: The clinical data of 2 children with NFPIES diagnosed in the Affiliated Hospital of Qingdao University from August 2021 to December 2021 were analyzed retrospectively. With “newborn”, “neonate” and “food protein induced enterocolitis syndrome” as the key words, they were searched in China National Knowledge Infrastructure (CNKI), Wanfang Data Knowledge Service Platform and PubMed respectively (until December 2022), and the clinical characteristics of children with NFPIES were summarized. Results: Case 1, a 7-day-old girl, was admitted to the hospital because of “bloody stool for one and a half days”. The baby is G5P2, with a gestational age of 39 weeks 1 day and a birth weight of 3600 g. The father of the child has a history of eczema and rhinitis, and the brother of the child has a history of rhinitis. At the time of admission, she lost 11.3% weight, had less urine, pale skin color and poor skin elasticity. Case 2, a 6-day-old boy was admitted to the hospital because of “bloody stool for 3 days”. The baby is G2P2, with a gestational age of 38 weeks and a birth weight of 3450 g. The father had a history of rhinitis. Weight loss at admission was 6%. Physical examination: blood pressure 71/43 mmHg, poor response, ruddy complexion and poor skin elasticity. Both children had a history of formula milk feeding after birth, and both had clinical manifestations of low albumin and dehydration. After changing to amino acid milk powder feeding, the clinical symptoms such as hematochezia were relieved, and they were diagnosed as chronic severe FPIES. Literature review results: According to the literature retrieval strategy set in this study, a total of 6 literatures about NFPIES were retrieved, involving 14 children. The main clinical manifestations were vomiting, abdominal distension, bloody stool, fever, etc. Among them, 7 cases had elevated eosinophils. Conclusion: NFPIES has no specific clinical manifestations and laboratory tests. Doctors are required to inquire about the clinical manifestations and parents’ allergic history at the onset of the disease in detail, and pay attention to the differentiation from neonatal necrotizing enterocolitis (NEC), infectious gastroenteritis and inflammatory bowel disease to avoid excessive examination and treatment.

1. 引言

食物蛋白诱导性小肠结肠炎综合征(food protein induced enterocolitis syndrome, FPIES)是一种非IgE介导的胃肠道食物过敏反应，其主要临床表现为腹泻、腹胀、呕吐，严重者会出现低血压、低白蛋白、高铁血红蛋白血症等表现，更严重者可能会出现休克 [1] 。FPIES主要发病年龄为小于9个月的婴儿，中位年龄为5.5个月，新生儿期起病的FPIES少见 [2] 。新生儿主要接触到的食物蛋白为牛奶蛋白(CMP)，新生儿食物蛋白诱导的小肠结肠炎(NFPIES)过敏原主要是牛奶蛋白。由于PFIES缺乏特异性的临床表现及实验室指标、临床医生的认识不足，经常漏诊或被误诊为感染性胃肠炎、败血症、坏死性小肠结肠炎等疾病 [3] 。在新生儿期容易被误诊为新生儿坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis, NEC)，造成长时间禁食及不必要的抗生素使用，甚至手术。现就本院2例NFPIES患儿病例资料进行汇报，讨论其鉴别诊断要点，以期临床早期识别并正确治疗。

2. 资料与方法

2.1. 研究对象

回顾性病例研究。以青岛大学附属医院新生儿科2021年收治的2例NFPIES患儿为研究对象。

2.2. 诊断标准

本研究所有患儿均按照2017年《食物蛋白诱导性小肠结肠炎综合征诊断和治疗国际共识指南》 [4] 中FPIES的诊断标准进行诊断。

2.3. 方法

收集2例患儿的一般资料、临床表现、实验室检查结果、一般资料、临床表现、诊治经过资料等。同时对检索到的NFPIES患儿的相关文献进行复习，总结该病患儿的临床特点。

3. 结果

3.1. 病例汇报

病例1

患儿女，7天，因“便血1天半”入院。患儿系G5P2，胎龄39周 + 1天，剖宫产出生，出生体重3600 g。Apgar评分1~10分钟均为10分。患儿生后有配方奶喂养史，第5天出现便血，排便时哭闹明显，便后缓解，第6天出现发热，体温最高37.4℃，大便为深红色稀水样便，出现呕吐，呕吐物为未消化奶液。患儿父亲有湿疹、鼻炎病史，患儿哥哥有鼻炎病史。入院体重3190 g，体重下降11.3%，小便量少，查体：体温37℃，血压77/49 mmHg，反应欠佳，皮肤颜色苍白伴黄染，皮肤弹性差，口唇干燥。腹部柔软，无压痛及反跳痛，触诊肝下缘在肋下约1 cm。入院后完善相关辅助检查，血常规：白细胞计数20.79 × 10⁹/L，中性粒细胞计数10.53 × 10⁹/L，嗜酸性粒细胞计数0.37 × 10⁹/L，血小板计数441 × 10⁹/L，血红蛋白124 g/L，C反应蛋白5.40 mg/l，血气PH 7.24，乳酸1.9 mmol/L，全血碱剩余−18.7 mmol/L，标准碳酸氢盐10.3 mmol/L，实际碳酸氢盐6.4 mmol/L，提示代谢性酸中毒；高铁血红蛋白1.9%；降钙素原检测：2.17 ng/mL，白蛋白25.62 g/L，血培养阴性。予禁食、胃肠减压，静脉补液、肠外营养，蓝光退黄，纠正酸中毒，哌拉西林钠他唑巴坦钠经验性抗感染治疗，入院后患儿排便时哭闹明显，大便为深咖色稀便，次数多；当晚完善腹部超声可见右下腹部分升结肠肠壁略增厚，局部小肠壁内见点状积气；腹部X线可见部分肠管积气伴少许液平。入院第二天请小儿外科会诊建议内科保守治疗。患儿当天引流液为墨绿色，大便为咖啡色稀便。入院后第六天予氨基酸奶粉5 ml q3h开奶，患儿无腹胀、呕吐及肉眼血便，大便为黄绿色软便，第十天复查粪便潜血为阴性。逐渐增加奶量至80 ml q3h，复查白蛋白32.2 g/L，住院12天，体重3.69 kg，病愈出院。出院后2个月过渡为母乳喂养，未再出现呕吐、便血等症状。

病例2

患儿，男，6天，因“便血3天”入院。患儿系G2P2，胎龄38周，剖宫产出生，出生体重3450 g，Apgar评分1~10分钟均为10分。患儿生后有配方奶喂养史，生后3天出现便血，为黄色大便掺杂褐色血丝，5~6次/天，1天前加重，表现为黄色大便，覆盖鲜红色粘液，7~8次/天，无发热，无呕吐。患儿父亲有鼻炎病史。入院体重3.22 kg，体重下降6%。查体：血压71/43 mmHg，反应欠佳，面色欠红润，皮肤弹性差，腹部柔软，无压痛及反跳痛。完善辅助检查，白细胞9.89 × 10⁹/L，中性粒细胞计数5.47 × 10⁹/L，嗜酸性粒细胞计数1 × 10⁹/L，血红蛋白116 g/L，血小板计数268 × 10⁹/L，C反应蛋白1.84 mg/L，高铁血红蛋白1.6%，血培养及大便培养均为阴性。予禁食减压、全肠外营养，予酚磺乙胺止血，西米替丁保护胃黏膜，哌拉西林钠他唑巴坦钠经验性抗感染治疗，患儿入院后间断排暗红色血性便。腹部超声无肠壁积气，升结肠及横结肠肠壁增厚，腹部X线未见异常。第5天予氨基酸奶粉开奶，仍有间断血便，无发热，入院7天复查血常规 + CRP：WBC 11.91*10⁹/L，N 7.49*10⁹/L，嗜酸性粒细胞8.4%；HB 91 g/L，PLT 330*10⁹/L，C反应蛋白15.03 mg/l。TORCH、巨细胞病毒DNA阴性。入院第11天患儿仍排血便，肝功能：白蛋白33.9 g/l前白蛋白93 mg/l，谷丙、谷草转氨酶正常。入院第14天电子结肠镜下见回肠末端淋巴滤泡样改变，横结肠近脾区见小片状溃疡，表面覆盖白苔，乙状结肠黏膜见小片状充血糜烂。直肠病理示：直肠粘膜，固有层内多量嗜酸性粒细胞、淋巴细胞及少量中性粒细胞浸润、腺体数目及形态未见明显异常。外显子基因检测无异常，第15天患儿病情逐渐好转，大便无肉眼血便，复查大便常规潜血为阴性，后逐渐增加奶量至80 ml q3h喂养，未再出现血便，住院20天出院，出院体重3.38 kg。出院1个月后过渡为深度水解奶粉喂养，无血便，无呕吐、腹胀，体重增长好。

3.2. 文献复习结果

根据本研究设定的文献检索策略，共计检索到6篇关于NFPIES的文献，共14例患儿。临床表现主要为呕吐、腹胀、便血、发热等，其中7例嗜酸性粒细胞升高。

具体14例病例特点总结如下。见表1及表2。

Table 1. General situation and clinical manifestations of 14 children with NFPIES

表1. 14例NFPIES患儿一般情况及临床表现

Table 2. Auxiliary examination of 14 children with NFPIES

表2. 14例NFPIES患儿辅助检查

4. 讨论

4.1. 流行病学

国内一项前瞻性研究表示牛奶蛋白过敏(CPMA)在婴儿中的患病率为2.69%，并且与家族中过敏史及剖宫产相关 [11] 。Cianferoni等人的研究中表明在大多数西方国家，FPIES的患病率在0.01%到0.7%之间 [12] 。Katz等人的一项前瞻性研究显示牛奶蛋白引起的FPIES发病率为0.34% (44/13,400) [13] 。随着人们对NFPIES认识的增多，NFPIES的诊断率逐步提升，但NFPIES的流行病学研究仍较少。

4.2. 临床表现

两个病例的共同点都表现为进食牛奶蛋白后出现血便，伴有体重下降、生长迟缓，贫血等。除外败血症、NEC、炎症性肠病后，在停用配方奶喂养后症状逐渐好转。病例1提示我们NFPIES可能出现发热、感染指标升高等情况，需与感染性疾病相鉴别。

4.3. 诊断标准

2017年美国《食物蛋白诱导性小肠结肠炎综合征诊断和治疗国际共识指南》提出FPIES的诊断主要依据具有FEPIES特征性的临床表现及体征、回避过敏食物后症状缓解，如病史不清，可选择进行口服药物激发试验(OFC) [14] 。急性FPIES主要标准：呕吐发生在摄入可疑食物1~4 h后，并且缺乏典型的IgE介导的皮肤或呼吸道过敏症状；次要标准：在进食同样的可疑食物后，第2次(或更多次)重复性呕吐发作；进食不同的食物1~4 h后反复出现呕吐；有极度嗜睡症状者；有面色苍白症状者；发病时需要去急诊科就诊者；需要静脉液体支持治疗者；进食后24 h内出现腹泻(通常为5~10 h)；低血压；低体温。满足主要标准和3个以上的次要标准即可临床诊断为急性FPIES。慢性FPIES诊断标准：患者规律进食致敏的食物，引起间歇性发作但逐渐加重的呕吐和腹泻症状，在剔除致敏食物后几天内症状缓解，重新摄入致敏食物发生急性FPIES反应(摄入后1~4 h呕吐，24 h内腹泻)，重症者脱水、代谢性酸中毒和休克。排除标准：患感染性胃肠炎、胃食管反流、嗜酸细胞胃肠炎、炎症性肠病、乳糜泻等疾病。

FPIES根据病情分为轻中度、重度FPIES，轻中度主要表现为反复呕吐，伴或不伴腹泻，皮肤苍白，轻度嗜睡，重度表现为反复喷射性呕吐，伴或不伴腹泻，皮肤苍白，嗜睡，脱水，低血压，休克，高铁血红蛋白血症，代谢性酸中毒，根据发作时间分为急性、慢性FPIES，急性FPIES为间断暴露于过敏食物后出现症状，呕吐通常在进食1~4 h内发作，通常症状在忌口致敏食物后24 h内缓解，生长发育不受影响；慢性FPIES为每日进食致敏食物后出现症状，会出现体重不增及发育迟滞，通常在改吃低变应原配方奶以后的3~10天内回复到正常的健康状态 [14] 。上两个病例患儿1例出现生长迟缓，低白蛋白血症、贫血、脱水、代谢性酸中毒，1例伴有中度贫血，生长迟缓，均为口服配方奶数天后出现症状，结合临床考虑为慢性重度FPIES。OFC为FPIES诊断的金标准，考虑患儿病史及特征性临床表现符合FPIES，OFC会再次引起患儿过敏反应，评估患儿进行OFC的风险效益比，遂未进行OFC。

4.4. 鉴别诊断

新生儿FPIES需与新生儿坏死性小肠结肠炎进行鉴别。NEC是新生儿期严重的胃肠道疾病，主要临床表现为腹胀、呕吐、腹泻、便血，严重者会出现休克或多脏器功能衰竭 [15] 。新生儿FPIES与NEC临床表现相似，治疗方法却完全不同，如果将FPIES误诊为NEC会导致患儿禁食时间过长及不必要的抗生素暴露。NEC更多见于早产儿、低出生体重儿，配方奶喂养和肠道菌群失调是NEC的高危因素 [16] ；床旁腹部超声有助于鉴别NFPIES和NEC。有研究表明，早期NFPIES仅有病变部位出现肠蠕动减弱，而NEC除病变部位外会出现全肠蠕动减弱，而且NFPIES肠功能恢复较NEC快，复查腹部超声可发现NFPIES肠壁积气、肠壁增厚、肠蠕动减弱等表现消失较NEC早，可由此鉴别NEC与NFPIES [17] 。Makita等人的一项研究显示NFPIES患儿的高铁血红蛋白水平高于其他新生儿胃肠道疾病患儿的高铁血红蛋白水平，该指标具有高特异性，但敏感性不高，因此高铁血红蛋白正常并不能排除NFPIES [18] ，本文2例患儿高铁血红蛋白均为正常。NEC与高度可疑早发(HSEO)的FPIES在临床表现、腹部超声等影像学检查中难以鉴别，有一项前瞻性研究指出，NEC组患儿IL-27水平明显高于HSEO-FPIES组患儿，且IL-27联合C反应蛋白升高鉴别NEC与HSEO-FPIES更有意义，为我们早期鉴别诊断NEC与NFPIES提供了思路 [19] 。

新生儿FPIES还需与炎症性肠病鉴别(inflammatory bowel disease, IBD)。IBD是一组病因不明的肠道非特异性炎症性疾病。极早发型炎症性肠病(very early onset IBD, VEO-IBD)是指6岁前起病的IBD，最早可于新生儿期发病，常表现为不明原因腹泻，抗感染治疗效果差，形成迁延性腹泻，肠外表现为贫血、肛周病变、口腔溃疡、皮疹、生长发育迟缓等 [20] ，预后不良，死亡率高。需早期行消化内镜组织学检查及基因检测明确诊断。

4.5. 治疗

FPIES的治疗主要包括对症支持治疗及回避过敏原。对于新生儿来说，主要是牛奶蛋白，可更换为母乳或氨基酸奶粉喂养 [14] 。我们的2例患儿病情分度属于重度FPIES，因此首选了氨基酸奶粉喂养，后期过渡到深度水解奶粉/母乳过程顺利。NFPIES大多数预后良好，随着患儿年龄增长，肠道粘膜屏障逐渐完善，对过敏物质逐渐建立耐受。长期管理主要是避免过敏食物，补充患儿所需营养，意外暴露时的急救及关注患儿是否产生耐受 [4] 。

4.6. 预后

意大利一项研究指出牛奶过敏患儿大约在18~24月时达到耐受 [21] 。国内一项回顾性研究显示牛奶蛋白过敏患儿均在12~25月龄时建立耐受 [22] 。Katz等人的研究显示36例FPIES患儿中50%在1岁前建立耐受，75%在18个月前建立耐受，88.9%在2岁前建立耐受。而Ruffner等人的研究表示，只有35%的FPIES患儿在2岁前建立耐受，大多数患儿到5岁才建立耐受(85%) [23] 。

FPIES缺乏特异性的临床表现及实验室检查，易发生误诊、漏诊，它的诊断依靠病史，要求医师详细询问疾病发作时临床表现及父母过敏史等信息，OFC虽为NFPIES诊断金标准，但应用时需考虑风险效益比。NFPIES易被误诊为NEC，要求临床医师提高对NFPIES的认识，注意鉴别诊断，避免过度治疗。

NOTES

^*通讯作者。