帕金森病与前庭功能的研究进展

Advances in Vestibular Function and Parkinson’s Disease

摘要: 帕金森病(Parkinson’s Disease, PD)是一种常见的神经系统退行性疾病。因其出现运动及非运动症状，致使患者生活质量下降、生存时间缩短。目前PD无法根治，仅能通过疾病修饰延缓疾病进展，故早期诊断，早期治疗尤为重要。姿势异常和平衡障碍为PD常见的症状，已有研究表明PD患者的以上症状可能与前庭功能异常相关。目前有关前庭功能与PD的研究颇多，有研究发现PD患者早期可能出现前庭功能异常，但尚无统一定论。本文将对目前已发表的前庭功能与PD相关研究进展作进一步探讨，以期为以后的研究及临床工作提供帮助。

Abstract: Parkinson’s disease (PD) is a common neurodegenerative disease. Due to the presence of motor and non-motor symptoms, patients’ quality of life is reduced and survival time is shortened. There is currently no cure for PD, and only disease modification can slow disease progression, so early diagnosis and treatment are particularly important. Postural abnormalities and imbalance are common symptoms of PD, and it has been suggested that these symptoms in PD patients may be associated with abnormal vestibular function. At present, there are many studies on vestibular function and PD, and some studies have found that PD patients may have abnormal vestibular function in the early stages, but there is no consistent conclusion yet. In this paper, we will further discuss the progress of currently published studies related to vestibular function and PD, with the aim of contributing to further research and clinical work in the future.

1. 引言

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是一种神经系统退行性疾病，多以行动迟缓、静止性震颤、肌强直、姿势步态异常为主要表现，同时可伴有头晕、抑郁、便秘和睡眠障碍等非运动症状 ‎[1] 。帕金森病发病率约为13.4%，且在60岁以后迅速增加 ‎[1] ‎[2] 。姿势不稳为PD核心症状之一，现猜测此症状可能与前庭系统异常有关，且前庭功能异常在PD确诊之前可能就已出现 ‎[3] 。虽有此猜想，但目前能够证实PD确实存在前庭功能障碍的证据没有找到。本文主要对PD前庭异常及前庭刺激对PD症状的影响研究进行总结及评估，拟为临床PD患者的早期诊断和治疗提供依据。

2. 前庭功能检测技术

前庭是内耳的一部分，是耳深部的平衡器官，负责人体的空间感觉及平衡功能。前庭由三对半规管及两个囊状器官(椭圆囊和球囊)组成。前庭系统是人体内精密且复杂的调节系统，通过视觉、本体觉、前庭觉、小脑系统等共同合作，以维持人体的空间定向和平衡。

前庭功能检测是通过一系列的测试方法，对前庭功能进行评估，以了解前庭功能是否正常，明确前庭功能障碍程度，确定病变部位的检查。目前，前庭功能检测主要分为以下三部分。1) 前庭–眼反射的眼球运动检测；2) 前庭脊髓反射、本体觉及小脑平衡及协调性的检测；3) 前庭皮层功能检测。具体包括自发眼震、位置试验、凝视试验、扫视试验、双耳变温试验、视频头脉冲试验、重心静态与动态平衡试验、前庭诱发电位等前庭检测技术 ‎[4] 。目前以上前庭检测技术已经被证实可为诊断耳石症、偏头痛、半规管裂综合征、前庭神经元炎等前庭内耳疾病提供依据 ‎[5] ‎[6] 。

3. 帕金森病前庭功能的研究

目前已有大量关于PD与前庭功能的研究，研究显示PD可能存在前庭功能异常，且前庭功能障碍随着病程的进展越发严重。前庭功能减退可能出现在PD的早期，故前庭功能检测对PD的早期诊断似乎存在一定帮助 ‎[3] 。

3.1. 前庭–眼反射(Vestibulo-Ocular Reflex, VORs)

PD的非运动症状包括眼部、视觉感知和视觉空间障碍 ‎[7] ，其出现早于运动症状之前，这可能是潜在神经退行性变的结果 ‎[8] ‎[9] ‎[10] 。Almer等人 ‎[11] 招募了27名PD患者和16名对照受试者进行视力、眼运动功能、会聚和视觉相关的生活质量的测量，研究显示PD患者的趋同能力均明显低于对照组，但经多巴胺药物治疗后趋同能力显著提高。虽研究中PD患者与受试者在组间人数上未完全匹配，但一定程度上证实了多巴胺药物对PD眼部运动症状改善的有效性。Biousse等人 ‎[12] 对30名早期未经治疗的PD症患者和31名对照组进行了眼科评估，结果提示PD患者的眼部症状，包括眼表刺激、泪膜改变、视幻觉、眼睑痉挛、眨眼次数减少和辐辏振幅减小较对照组更为常见。有文献报道PD患者存在低速扫视及眼球平滑运动异常 ‎[13] ，但VORs是否受到影响存在争议。Reichert等人 ‎[14] 研究了36名PD患者和316名对照组的热性眼球震颤，结果显示PD患者较对照组相比前庭功能出现更明显的减弱，这似乎与姿势不稳定有关。但显然对照组的纳入人数明显超过PD组，统计结果可能存在偏倚。Ciparrone等人 ‎[15] 研究了36名PD患者的热诱发眼球震颤，发现82.9%的PD患者出现异常眼球震颤，但异常眼球震颤与PD的临床症状无统计学差异。Lv等人 ‎[16] 对63名PD患者和56名对照者进行了视频头部脉冲测试，结果提示PD患者的VOR增益明显大于对照组，特别是在疾病早期尤为显著。

现就以上研究而言，所有研究均表明PD患者可能存在VOR异常。但仔细分析，其中仍有较多问题。首先，部分研究中存在PD组和对照组人数不匹配，这可能导致统计结果出现偏倚，不能反应真实世界中的情况。其次，以上研究样本量较少，未纳入大样本量进行研究及分析，可能导致研究结果过于理想化，无法得出可靠的结论。

3.2. 前庭脊髓反射(Vestibulo-Spinal Reflex, VSR)

中枢神经系统通过自动姿势反应(Automatic Postural Reactions, APR)及预期姿势调整(Anticipatory Postural Adjustments, APA)提供姿势、平衡和运动之间的协调。预期性和反应性姿势控制机制在PD中都发生了改变。据报道，APA在PD中有不同的变化，这可能与研究人群疾病严重程度相关。早期PD患者进行坐立任务时运动准备过度 ‎[17] ，而晚期的PD患者APA往往减少 ‎[18] ，其变化在姿势不稳定的患者中更为常见 ‎[19] 。Pastor等人 ‎[20] 通过对15名PD患者和10名年龄匹配的对照组进行前庭电刺激(Galvanic Vestibular Stimulation, GVS)，观察到根据姿势缺陷的临床评估将PD组分为两组时，重度残疾组的反应明显高于对照组及轻度残疾组。但在身体摇摆反应的速度和方向上，PD组和对照组之间没有显著差异，这提示中枢前庭功能障碍可能不是PD患者姿势不稳定的原因。Frenklach等人 ‎[21] 对102例PD患者及25名年龄匹配的受试者分别在静态和动态条件下测量在正常视觉反馈、无视觉反馈和不适当视觉反馈下的姿势摇摆。

在早期PD患者及对照组中未发现异常，但在中晚期PD患者中出现了姿势摇摆异常。他们认为随着疾病的进展，患者的姿势摇摆异常及跌倒风险也显著增加。Vitale等人 ‎[22] 对11名伴有侧干屈曲的PD患者和11名年龄、性别和病程相匹配的无侧干屈曲的PD患者进行以下前庭测试：红外视频眼震图，自发电位、诱发眼震、冷热测试、振动测试等。他们观察到在所有伴有躯干屈曲的PD患者中，体位偏差的方向均为躯干屈曲较轻的那一侧。7例伴躯干屈曲患者出现亚临床症状，并在之后逐渐恶化，药物暴露及治疗与此改变无关。余下4例伴躯干屈曲患者中，侧屈在之后数月内恶化，且姿势异常逐渐明显。他们建议使用前庭损害姿势不平衡综合征(Postural Imbalance Syndrome with Vestibular Alterations, PISA)来描述这种特定姿势变化。Blaszczyk和Orawie ‎[23] 测试55名PD早期患者和55名年龄匹配的健康志愿者的脚压中心信号来评估摇摆比，提示与对照组相比，PD患者的前后侧、中外侧摇摆比均明显增加。他们认为摇摆比可以更好地评估PD患者的姿势不稳定，且可以作为PD残疾的预期指标。Petel等人 ‎[24] 采用虚拟现实技术对11例PD患者和41例健康对照者进行体位摄影评估，由于PD患者感觉前庭刺激减弱，故在虚拟现实中没有经历姿势不稳定。结果认为PD患者在主观上并不比对照组更容易受到视觉依赖的影响。

相较VOR而言，VSR的检测更为复杂，它需要使用更加精密的仪器对PD患者及对照组的运动、姿势、体态进行动态及静态的研究和对比。目前研究已证实与对照组相比PD患者确实存在较为显著的姿势调整异常，但这是否有VSRs参与其中，相对应的神经通路及作用机制是什么，现目前还没有统一定论。

3.3. 前庭皮层功能检测的研究

Pollak等人 ‎[25] 研究了54名帕金森病患者和53名对照组的颈肌源性前庭诱发电位(Cervical Vestibular Evoked Myogen-Ic Potential, cVEMP)，发现37%的患者单侧cVEMP缺失，7.4%的患者双侧cVEMP缺失，与对照组相比统计学上具有显著差异。但该研究提示cVEMP的缺失与疾病的分期、PD药物使用无相关性，与抑郁及抗抑郁治疗有相关性，这为以后的研究提供了新的方向和策略。Potter-Nerger ‎[26] 等人研究了20名PD患者和10名年龄匹配对照组的cVEMP。他们在PD患者中观察到cVEMP波幅减低，但使用多巴胺药物后cVEMP振幅增加。虽一定程度证实了PD药物可改善前庭功能，但因组间纳入人数不匹配，结果仍可能存在偏倚。deNatale等人 ‎[27] 调查了24名PD患者和24名年龄匹配的对照组的cVEMP、咬肌源性诱发电位(Masseter Vestibular Evoked Myogen-Ic Potential, mVEMP)和眼肌源性诱发电位(Ocular Vestibular Evoked Myogen-Ic Potential, oVEMP)，发现PD患者的VEMPs改变率为83.3%，VEMPs异常在PD患者中普遍存在，其中41.7%的PD患者存在cVEMP异常，66.7%的患者存在mVEMP异常，45.8%的患者存在oVEMP异常。他的另一项研究 ‎[28] 对14名早期PD患者、19名晚期PD患者和27名年龄匹配的对照组的cVEMP，mVEMP和oVEMP进行测定，发现PD患者的VEMPs异常，且VEMPs的异常率均明显高于对照组，但其异常率在早期PD和晚期PD中无明显差异。Potter-Nerger等人 ‎[29] 也研究了13名PD患者和13名年龄匹配的对照组的cVEMP和oVEMP，oVEMP，在PD患者中出现明显的潜伏期延迟及波幅降低，且不受左旋多巴药物治疗的影响，但PD组的cVEMP保留相对完好。该研究为病例对照研究，过小的样本量不能代表真实世界PD患者VEMPs的异常率。Venhovens等人 ‎[30] 研究了30名PD患者、14名非典型帕金森病患者(Atypical Parkinsonism, AP)和25名在年龄性别匹配的对照组的cVEMP、oVEMP和脑干听觉诱发电位(Brainstem Auditory Evoked Potential, BAEP)。结果显示与对照组相比，其中27名PD患者和14名AP的cVEMP、oVEMP及BAEP均明显异常，且在PD和AP患者中前庭测试结果异常与跌倒风险增加显著相关。Shalash等人 ‎[31] 研究了15名PD患者和15名年龄匹配的对照组的oVEMP、cVEMP、脑干听觉诱发电位、帕金森运动及非运动症状量表之间的关系，研究结果提示PD患者较对照组出现BAEP波形异常、潜伏期延长，cVEMP潜伏期延长、波幅降低，相较之下oVEMP无明显异常。从而得出PD存在BAEP和VEMP异常，并且这些异常与PD的运动及部分非运动症状相关。PD患者的步态冻结(Freezing of Gait, FOG)也与前庭系统有关。Huh ‎[32] 等人使用感觉组织测试和临床测量方法对有伴FOG的25名PD患者、22名不伴FOG的PD患者和26名年龄匹配的对照组进行了评估。与不伴FOG的PD患者相比，伴FOG的PD患者表现出明显的姿势调整异常，特别是在处理前庭信息方面。这可能与PD患者前庭信号的中枢处理异常有关。Jiang等人 ‎ ‎[33] 对95名PD患者进行VEMPs评估，46.3%患者存在双侧oVEMP缺失，24.2%患者存在双侧cVEMP缺失。伴FOG患者组中出现双侧oVEMP缺失和双侧cVEMP缺失的比例明显高于不伴FOG组。Cicekli等人 ‎[34] 对30名PD患者28年龄匹配的对照组行VEMP和热量测试反应，结果显示PD患者和健康受试者的VEMP没有差异。

近年来，PD患者的VEMP研究已成为PD与前庭功能异常的研究热点。虽其中对PD患者VEMPs是否存在异常结果不一，但大部分研究结果仍支持PD患者确实存在VEMPs异常。其中研究结果不同可能仍与样本量纳入较少有关，并且部分研究在行VEMP检查前并未对PD患者进行耳科学的检查，未排除因耳部疾病，如梅尼埃病、耳石症等耳科疾病对PD患者姿势及平衡的影响。再者对PD患者的前庭功能检测较为单一，若使用多种前庭功能检测方法，如视频眼动图、视频头脉冲试验等，可能对研究结论的准确性有更大帮助。

4. 前庭刺激对帕金森病病的影响

近年来，非侵入性脑刺激(Non Invasive Brain Stimulation, NIBS)技术，即不需在体内插入电极的技术，作为调节神经活动的安全有效手段正逐渐被大家熟知 ‎[35] ‎[36] 。前庭刺激(Galvanic Vestibular Stimulation, GVS)作为一种潜在的NIBS技术来已被许多研究证实可缓解PD症状，其机制可能与其对基底神经节的影响有关 ‎[37] 。GVS目前被证实为是一种易耐受、不良反应小、安全性高的物理治疗手段 ‎[38] ‎[39] ‎[40] 。

早在十八世纪九十年代，研究者开始在耳朵里植入电极，并报道了电刺激对感知的影响。自此开启了电刺激对头晕和平衡障碍影响的研究热潮。Yamamoto等人 ‎[35] 对噪声前庭刺激(Noisy Galvanic Vestibular Stimulation, nGVS)与PD的影响研究较早，他们对7名多系统萎缩患者和12名PD患者进行24小时nGVS及假刺激。与假刺激相比，nGVS短距离心率变异性的增加，这被认为是副交感神经系统反应性增加的有力指标此外。nGVS还显著增加了躯干活动模式的远程反应持续性，这提示患者从休息到活动的转变加快。该研究认为nGVS对改善多系统萎缩和PD患者的神经退行性症状有促进作用，且可以有效改善患者的自主神经及运动反应。Pal等人 ‎[41] 研究了双通道随机GVS对5名PD患者和20名对照组的中外侧及前后平面姿势摆动的影响，分别给与两组4种强度的刺激(0~0.5 mA)，结果显示在低强度(0.1 mA)刺激的条件下，患者摇摆有小幅但显著的降低。在正常受试者中也发现了类似的变化。这表明低强度的随机GVS可以减少PD患者在某些姿势条件下的摇摆水平。Lee等人 ‎[42] 研究了nGVS对PD患者跟踪行为的影响，他们研究了12名在停药期间出现轻中度症状的PD患者，并要求他们使用操纵杆执行正弦视觉运动跟踪任务，研究提示nGVS显著提高了跟踪任务的信噪比，增强了患者执行任务的能力。在他们的另一项研究中 ‎[43] ，调查了GVS对半球间连通性中断(Inter Hemispheric Connectivity, IHC)的影响，因为半球间连通性中断被认为是包括PD在内的许多神经系统疾病的一个重要特征。他们调查了GVS在11名PD患者停药后治疗上的变化，通过脑电图记录，计算两大脑半球的协方差，PD患者在GVS后，IHC显著增加，特别是在接受30 Hz以上刺激时。最后研究认为GVS可能通过使受损的IHC“正常化”来发挥其对PD的有益作用。Okada等人 ‎[44] 还采用双耳单极GVS来研究7名PD患者的前屈姿势，他们对患者以随机顺序间隔1周完成双耳单极GVS及假刺激。他们发现，与假刺激相比，GVS在睁眼及闭眼两种条件下都显著降低了弯曲角度，但弯曲角度的变化程度与统一帕金森病评定量表运动评分、疾病持续时间或GVS应用前的前弯曲角度没有显著相关性。故他们认为双耳单极GVS可以在不考虑疾病的持续时间和严重程度以及姿势畸形的影响下可以改善PD患者的前屈姿势。双耳单极GVS可能是一种改善PD前屈姿势的新治疗策略。Koshnam等人 ‎[45] 研究了GVS对11名PD患者在服药期间运动症状的影响，对他们采用了定时任务和手指敲击任务。本研究结果发现GVS显著改善了步进持续时间、敲击得分和手动马达阻滞持续时间的变异系数，提示GVS可用于缓解PD的一些常见运动症状。但是仍需要进一步的研究来充分验证GVS的影响并确定其长期疗效。Cai等人 ‎[46] 利用功能磁共振对比了年龄匹配的23名早期PD患者和12名健康受试者中GVS对桥脚核及其相关连接的变化。结果GVS可以刺激依赖的方式增强PD中桥脚核连接缺陷。这可能是GVS改善PD平衡功能的机制之一。

到目前为止，关于GVS对PD的影响已经有许多值得探讨的结果，这表明GVS可能会为PD的运动和非运动症状提供新疗法。尽管如此，仍需考虑这些研究的局限性。大多数研究样本量小，且部分研究中对照组也没有进行匹配。此类研究，应该测量更广泛的前庭功能，包括前庭诱发肌源性电位、主管视觉垂直试验等，并应该纳入PD的非运动症状，如认知功能和抑郁等，需对GVS对PD治疗的安全性，有效性，持续性进行更深入的研究和探讨。

5. 展望

PD作为常见的神经系统退行性疾病，目前仍以药物治疗为主，其临床疗效随疾病进展减弱。随着对疾病更加深入的了解，人们对PD非运动症状及物理治疗有了非常大的兴趣，关于PD前庭功能的研究正是其中热点。前庭功能检测作为临床常见的辅助检查，目前设施设备已相当完善，但因具体检查项目较多，操作流程较为复杂，其中部分检查暂未提出统一的操作规范。这可能导致检查结果出现偏差，不能反应患者的真实情况，故更新并统一规范操作亟待进行。目前已有关于PD前庭功能研究表明PD患者的姿势异常与前庭功能异常相关，但此类临床研究纳入样本量较少，还需更多的大样本量的研究验证，且PD前庭功能异常具体受何种病理生理机制影响尚不明确，还有待进一步研究。GVS作为一种安全有效的PD物理治疗被人们越来越多的知晓。已有证据表明，GVS可以降低PD某些症状的严重程度，但目前此类研究样本量同样较小，仍需大样本、多中心、随机对照实验验证。且对于GVS改善PD症状的病理生理机制不明确，仍需进一步探究。总的来说，目前人们对GVS对PD患者的作用机制仍有许多地方尚不明确，在GVS广泛应用于临床PD治疗之前，仍需系统全面的动物或人类实验来验证其安全及有效性。

NOTES

^*通讯作者Email: [e-mail]