1. 引言
胃癌在全球范围内发病率和死亡率均较高，发展中国家约占2/3，仅中国就占全世界的42%。据统计每年约有64万人因胃癌死亡，居癌症死因的第2位 [1] 。虽然胃癌全球总发病率有所下降，但胃癌病例2/3分布在发展中国家，在我国平均年死亡率约为16/10万，严重地影响人类健康，其治疗效果和预后是临床普遍关注的问题。临床上确诊的大部分患者己经是进展期胃癌，仅采取单纯手术治疗不能取得令人满意的治疗效果，30%~40%患者手术切除后发生肿瘤复发或转移，5年生存率仅为10%~40%，因此手术后的辅助化疗已经成为进展期胃癌综合治疗的重要组成部分 [2] [3] 。随着对肿瘤分子生物学和化疗分子机制的了解，发现一些肿瘤分子标志的改变与化疗敏感性有关。因此，我们可以从分子水平，通过各种分子生物学方法对患者的基因进行检测，进而发现对特定药物具敏感性或抵抗性的患病人群，合理地选择化疗方案,预测化疗疗效。
越来越多的研究表明，胃癌的发生与发展是多种基因表达紊乱积累的结果。它涉及多种癌基因的失活和其它多种肿瘤相关基因的表达失调，比如ras、c-erbB-2、mdm2的基因扩增、基因重排、染色体易位或点突变等可导致其编码产物的持续高表达或过度活化，引起细胞生存、生长、增殖信号的持续开放，最终导致细胞的恶性增生。P53、p16、APC等抑癌基因的突变或缺失使细胞在多个检测点失去控制，促进细胞的癌变和增殖。细胞周期素cyclinD1和细胞周期素依赖性激酶CDK4等细胞周期相关分子，以及Bcl-2等抗凋亡分子的表达增强也参与了胃癌的发生和进展。
近年来胃癌肿瘤相关蛋白研究热点主要集中在P21、P27kip1、P53、Rb、nm23、PTEN、ERCC1、CyclinE、C-myc、Galectin-3、miR-221、MCM7、Runx3、survivin、VEGF、SKP2、人核糖体蛋白L6等，其中抑癌基因p21、p27、p53和Rb被认为是细胞周期调控的重要负性调控因子 [4] - [6] 。他们均与胃癌的发生、发展及预后密切相关。
2. 胃癌与p21
细胞周期调节失控是肿瘤发生过程中重要的分子事件。细胞周期同时受正向和负向因素调节。正向因素主要有细胞周期素和细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase, CDK)，负向因素主要有细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(cyclin-dependent kinase inhibitors, CKI)。p21蛋白是目前已知的具有广泛抑制激酶活性的细胞周期抑制蛋白，是细胞周期内具有双重特征的通用抑制物，是CKI家族中的重要一员。
如果p21发生异常，则失去对细胞周期素、CDK及其复合物蛋白激酶活性的正常调节，影响细胞增殖与分化的调控，导致恶性肿瘤的发生。文献报道 [7] ，随着胃癌的进展，p21蛋白表达缺失率上升，表明p21基因失活与胃癌进展有关。p21在高度不典型增生和低度不典型增生组织中表达水平最高，而在早期胃癌和进展期胃癌组织中依次递减。
3. 胃癌与p27kip1
p27kipl和p2l同属于一个家族，在氨基酸水平上，它们有明显的同源性，两者在N端的60个氨基酸区域内有44%的顺序一致，在近c末端都有一个双枝核定位信号。但p27kip1的N末端无锌指结构，这与p21不同。p27kip1是高度保守的进化分子，在人、鼠、貂中的氨基酸顺序有90%的同源性。c端153~169的17个氨基酸顺序为核定位信号。
p27kip1蛋白最重要的作用是对细胞周期进行负调控。p27kip1对细胞周期的调控主要作用在G1/S期。在细胞周期G1期p27kip1水平最高，此时p27kip1主要是与cyclinE-CDK2结合，抑制cDK2的蛋白激酶活性，进而引起细胞周期停滞在G1期：当细胞受到生长信号刺激时，此信号传递到细胞内通过多种途径下调p27kipl活性，使其与cyclinE-CDK2复合物分离，CDK2的蛋白激酶活性得到恢复，细胞周期能够顺利从Gl期转换到S期，随着细胞进入S期DNA合成达到最高时p27lkip1的水平降到最低点 [8] 。参与细胞周期调控的分子主要有：细胞周期素(cyclin)、周期素依赖性激酶(CDKs)、周期素依赖性激酶抑制蛋白(CDKI)，CDKI通过与cyclin、CDK、cyclin-CDK复合物的结合抑制CDK的活性，导致Gl期停滞，细胞增殖受抑制，CDKJ分为Ink4、Cip/Kip两类，pa7kipl蛋白则属Cip/Kip类，能作用于整个细胞周期，广泛抑制各种周期素和CDK的活性，但主要作用于Gl期，抑制cyclinE-CDK2和cyclinD-CDK4等G1期激酶复合物，使细胞不能通过G1期。
p27kip1作为细胞周期的负性调控因子，被认为是一种抑癌基因。但是，有关p27kipl在人类肿瘤中的大量研究却发现p2kip1基因的缺失、突变与重排在人类肿瘤细胞中是罕见现象。因此p27kip1与肿瘤关系的研究重点放在其蛋白水平改变上。低水平的p27kip1已经在多种肿瘤中观察到，包括淋巴瘤、前列腺癌、膀胱癌、肝癌以及乳腺癌、结肠癌 [9] 。这就说明p27kipl蛋白水平的下降可能促进了肿瘤的发生、发展。p27kipl在细胞增殖和细胞凋亡中的作用也许能够解释p27kipl与肿瘤之间潜在的关系。
鉴于p27kip1蛋白低表达与消化道肿瘤的相关性，国外很多学者已经着手开始研究将p27kipl基因作为肿瘤基因治疗的靶基因应用于肿瘤的治疗中。腺病毒介导的p27kipl过表达在多种肿瘤系与体外移植肿瘤中都可诱发生长抑制与凋亡 [10] 。其途经可以通过外源性转染的方法直接提高p27kip1在肿瘤细胞中的表达，以此来减慢细胞的增殖速度和诱导细胞凋亡的发生；此外，通过干扰调控通路中各成份的活性也能够间接影响p27kipl的活性，达到治疗肿瘤的目的。Park等 [11] 利用腺病毒载体表达p27kipl，并观察其在肺癌细胞系的抗肿瘤效应，在几个细胞株中发现p27kip1高表达最终导致瘤细胞在G1-S期阻滞，给裸鼠肺癌内直接注入病毒观察到肿瘤生长的抑制，表明构建p27kip1的腺病毒可作为基因治疗的一种新模式。Li等 [12] 研究发现，胃癌细胞系经COX22选择性抑制剂尼美舒利处理后，出现明显的细胞周期抑制与细胞凋亡，同时伴有p27kipl蛋白水平升高，由此可看出COX2选择性抑制剂尼美舒利可能通过上调p27kip1基因的表达来实现抗肿瘤作用。蛋白酶体是p27kipl蛋白降解途径中的关键分子，通过蛋白酶体抑制剂可增加p27kip1的稳定性，抑制乳腺癌、胰腺癌及肺癌细胞系生长 [13] ，蛋白酶体抑制剂作为新型抗肿瘤药物正处于开发与研究中。
4. 胃癌与p53
p53基因异常与胃黏膜细胞的癌变过程密切相关，突变型p53蛋白的表达与胃癌的生物学行为如分化、转移和浸润等相关。有关胃癌组织中p53蛋白表达与临床病理因素及患者预后关系的报道不一致。Sirak等 [14] 应用免疫组化技术分析357例胃癌预后参数与p53基因异常的关系，结果表明32%的胃癌组织中p53蛋白阳性表达；p53蛋白阳性表达患者的预后明显差于阴性者，表明突变型p53蛋白过表达对癌细胞抑制增殖的作用减弱，促进癌细胞浸润和转移。胃癌组织p53蛋白阳性表达率明显高于胃黏膜正常组织，且随着胃癌的进展其表达逐渐升高。
5. 胃癌与Rb
Rb基因去磷酸化是通过结合并阻断某些转录因子的作用而抑制细胞从G0期进入S期，阻断细胞转录，抑制DNA合成。故Rb功能的缺失将导致细胞周期的失调，引起细胞的非控制性增殖而导致肿瘤的发生 [15] 。
Shariat等 [16] p21、p27、p53和Rb监测，发现这四种蛋白在判断肿瘤的生物学行为上具有协同作用，能够帮助判断肿瘤的复发和术后生存率，有利于进行肿瘤患者风险分级和选择适当辅助治疗措施。并且研究发现p21蛋白表达分别与p27、p53和Rb蛋白表达均呈正相关，p27蛋白表达与p53和Rb蛋白表达呈正相关，p53蛋白表达与Rb蛋白表达呈正相关。总之，本研究证实p21、p27、p53和Rb蛋白表达在评价胃癌的发生、发展和生物学行为上具有协同作用，联合检测这四种蛋白在胃癌组织中的表达，可为临床判断胃癌分期、分级等提供参考依据。
6. 胃癌与nm23
nm23基因位于人染色体17q21，其产物二磷酸核苷激酶(NDPK)影响微管聚合状态和G蛋白介导的信号传导通路，调节细胞代谢，参与体内磷酸核苷的生成，在肿瘤细胞增殖、分化和侵袭转移中起重要作用 [17] [18] 。有研究表明nm23蛋白表达水平的降低与胃癌的进展及恶性程度相关。
7. 胃癌与PTEN
近年研究显示，胃癌的发病涉及多种癌基因的激活与抑癌基因的失活。第10号染色体磷酸酶张力蛋白同源缺失性基因(phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten PTEN) [19] ，又名TEP1基因和MMAC1基因，是迄今为止发现的第一个具有磷酸酶活性的抑癌基因，定位于染色体10q23.3，全长200 kb，有9个外显子和8个内含子，编码由403个氨基酸残基组成的蛋白质。PTEN编码的蛋白质具有双特异性磷酸酶活性，能抑制细胞周期进展与诱导细胞的凋亡，稳定和增强肿瘤细胞间的黏附，不但参与正常细胞生长发育的调控，而且在肿瘤发生、发展过程中起重要作用。
PTEN是1997年由三个研究小组克隆到的新的肿瘤抑制基因，PTEN基因定位于人类染色体10q23.3。有研究发现PTEN蛋白失表达促进了胃癌的发生、发展，检测PTEN蛋白的表达可作为胃癌发生的监测指标之一；胃高分化腺癌组织中PTEN蛋白表达的阳性率明显高于胃低分化腺癌组织，两者比较差异有显著性。提示PTEN蛋白的表达与胃癌的组织分化程度有关：组织分化程度高、恶性程度低者，PTEN蛋白表达的阳性率高；而PTEN蛋白失表达或弱阳性表达则多见于组织分化程度低、恶性程度高者；浸润超过浆膜层者PTEN蛋白表达阳性率低于浸润未超过浆膜层者；伴局部淋巴结转移及远处转移者，PTEN蛋白表达的阳性率低于无转移者。结果显示，PTEN蛋白的表达随胃壁浸润深度增加、淋巴结转移的进展而降低，说明PTEN蛋白失表达在胃癌的增殖、浸润、转移等过程中起到了促进作用，PTEN蛋白的检测，有可能为判断胃癌的恶性程度及患者的预后提供线索。
胃癌的发生是一个多因素、多阶段、逐渐演变的过程，往往涉及到多种癌基因的激活和抑癌基因的失活。PTEN基因是迄今发现的第1个具有双特异性磷酸酶活性的抑癌基因。有研究表明其在前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌等肿瘤组织中发现PTEN基因存在缺失、突变或异常表达 [20] 。大量研究表明，PTEN表达异常可通过多种途径引起肿瘤浸润转移 [21] 。因此推断PTEN表达异常与胃癌的进展程度关系密切，可作为判断胃癌发生发展的评价指标。
8. 胃癌与 ERCC1
核苷酸切除修复交叉互补基因1 (ERCC1)通过核苷酸切除修复通路实现对DNA的损伤修复，该通路也是铂-DNA络合物损伤修复的重要途径。如果DNA损伤不能得到及时修复，将导致细胞异常增殖，引起肿瘤的发生。同时该基因在肿瘤细胞对顺铂的耐药机制中发挥重要的作用。
ERCC1基因即切除修复交叉互补基因1于1984年由Westerveld将人基因组导入中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的紫外线敏感突变株(43-313)后克隆时发现，在核苷酸切除修复过程(NER)中起关键作用，是NER途径中的前导基因 [22] ERCC1参与DNA链的损伤识别和切割，是NSE途径的关键基因之一，DNA受到各种因素损伤后，其修复主要是通过NSE途径来完成 [23] 。ERCC1主要分布在细胞核内，但在一些肿瘤细胞的胞质中也可有表达，多集中于核膜周围 [24] 。ERCC1基因定位于人类染色体19q13.2，大小为15 kb，有10个外显子，其共有4种分子量的mRNA，但只有11 kb的RNA编码的297个氨基酸的蛋白质，才具有核苷酸切除修复功能 [25] ，ERCC1基因编码的蛋白质与修复复合体的其他成员，如ERCC11、XPF (DNA修复酶缺乏互补基因F)和ERCC4,共同组成一个蛋白质复合体，它不仅具有能够识别损伤DNA5'端的功能，而且具有5'-3'核苷酸内切酶活性的功能，能在DNA损伤位点的5'端切开损伤DNA单链，通过修复核苷酸的化学结构来确保基因组的完整性 [26] 。同时细胞基因组保持其完整性对于细胞的增殖、分化等生物学行为具有至关重要的意义，如果基因的损伤不能及时得到修复，将导致细胞凋亡、生长失控以及恶性肿瘤发生等多种生物学变化。
有的学者认为肿瘤发生、发展是致癌的相关危险因素不断造成DNA损伤，加之DNA修复基因表达低下，造成基因损伤不断在上皮细胞内积累，导致癌基因和抑癌基因突变等一系列事件作用的结果。研究表明 [27] ，ERCC1的低表达常伴有肿瘤发病率的增加。由此可推测ERCC1表达低下可使细胞中基因的自我修复能力降低，这可能是人类发生肿瘤的危险因素之一，通过检测该基因的表达情况可以作为判断肿瘤易感性的一个有价值的标志物。我们也可以认为ERCC1对于各种致癌因素所导致的DNA损伤有明显的抑制作用，其可以通过修复损伤的基因，使基因组保持完整性，从而使细胞保持正常生物学功能，可以减少癌变的机率，降低肿瘤的发生率。
9. 胃癌与 CyclinE
CyclinE作为细胞周期正调控因子，是细胞由G1晚期进入S期的限速蛋白因子，其过表达可以促使细胞由G1期向S期过渡，或在G2、M期异常出现的CyclinE与CDK2形成复合物，使正常细胞增生失控导致肿瘤 [28] 。
细胞周期蛋白E是一类核蛋白，分子量约5 × 104，CyclinE基因定位于19q12-q13，由4个外显子和3个内含子组成，mRNA长2.2 kb，编码395个氨基酸多肽 [29] 。CyclinE第128-215位氨基酸为保守序列，称周期蛋白盒(cyclin box)。它是CyclinE发挥生物学功能的基础，CyclinE以其周期蛋白盒与CDK2形成CyclinE-CDK2活性复合物来调控细胞周期。CyclinE蛋白的C端存在一个富含脯氨酸(P)、谷氨酸(E)、天冬氨酸(S)、苏氨酸(T)残基序列，称为PEST序列，该序列在蛋白质的降解中起重要作用。CyclinE在细胞周期中呈明显的周期性表达，正常情况下CyclinE合成于G1中期-G1晚期，G1-S交界处含量达高峰，随后细胞进入S期，在S期内经CyclinE与PEST序列有关的蛋白分解或泛素化路经降解而迅速下降，到G2期降为零 [30] 。
CyclinE作为细胞周期G1/S期转换的正性调控因子在肿瘤的发生、发展中起重要作用。它是细胞周期进程的基本调节因子，是G1期的周期蛋白，主要在G1晚期发挥作用。目前认为CyclinE与细胞周期依赖性激酶II结合后，磷酸化其底物，释放的转录因子E2F，使DNA合成得以进行，细胞由G1期进入S期。CyclinE的表达是有计划、按顺序进行的，而CDK2在整个细胞周期中均有表达且水平不变，CyclinE只能在G1晚期和S早期激活，促使CDK2被磷酸化具有酶的活性从而促进由G1期向S期转换。在异常情况下，CyclinE无顺序、无计划的过度表达，存在于整个细胞周期中，而且表达水平较高。它可在整个细胞周期中持续激活CDK2，使底物磷酸化，进而驱使细胞发生异常增殖 [31] [32] 。Mussman等 [32] 研究表明，CyclinE高表达可缩短G1期，引起中心体倍增，干扰有丝分裂，形成不稳定的染色体，从而诱发肿瘤的形成。
10. 胃癌与 C-myc
C-myc 基因家族属于核蛋白类调控基因，已证明其基因产物C-myc 蛋白在许多肿瘤中存在着异常表达 [33] ，在细胞周期变化、细胞的生长代谢、基因的不稳定性、刺激血管生成、细胞恶性转化、分化及凋亡中起重要的调节作用 [34] [35] 。
C-myc是一种转录调控蛋白，通过促进或抑制靶基因的转录而发挥作用。C-myc调节基因转录促进表达的靶基因有CDC25A、周期素依赖性蛋白激酶(CDK4)、细胞周期蛋白(cyclins D2, E, A)等细胞周期生长基因，C-myc对这些基因的调节可以促进细胞增殖及恶性转化。目前大量的研究显示C-myc原癌基因蛋白在细胞周期的G1期调控中有着重要的作用，其蛋白表达在静止期保持在一个极低的水平，当细胞受到有丝分裂原等各种信号的刺激后，细胞由G0期进入G1期，此时，C-myc的表达水平迅速升高。
11. 胃癌与Galectin-3
Galectin-3蛋白在正常细胞和多种肿瘤组织中广泛表达，是碳水化合物结合蛋白之一 [36] 。国内外多数研究表明，Galectin-3蛋白表达与胃癌的分化程度、转移潜能密切相关 [37] 。部分学者研究发现Galectin-3蛋白在正常胃黏膜中表达较弱，在胃癌中表达较强，并且随着分化程度的降低，表达逐渐增强，在分化不同的癌组织中表达强度有统计学差异 [38] ，在低分化胃癌中表达最强，在有淋巴结转移的胃癌组织中比无淋巴结转移的组织表达强。杨志明等通过定时定量RT-PCR方法检测发现Galectin-3蛋白在胃癌原发灶、腹膜转移灶和淋巴结转移灶中的表达与正常胃黏膜有统计学差异。
12. 胃癌与miR-221
miR-221是一类大小约22个核苷酸的非编码分子，可以通过与靶基因mRNA的特定位点结合，抑制该蛋白的合成或诱导该mRNA的降解，从而参与基因的表达调控 [39] 。MiR-221在肿瘤的发生发展中发挥重要的作用。已有的研究表明，在肿瘤组织中差异表达，在组织的生理和肿瘤病理过程中发挥重要的作用 [40] 。Zhang等 [41] 的报道，证明miR-221在胃腺癌组织中的表达量增加高于其癌旁正常组织，在胃腺癌发生发展中发挥重要的作用。
13. 胃癌与MCM7
微小染色体维持蛋白7 (minichromosome maintenance protein 7, MCM7)是近年发现的一种作为DNA复制准许因子在细胞增殖调控中正性调控细胞增殖。MCM7被认为是DNA复制时螺旋体所必须的一个分子，其可作为一个肿瘤复制和进展的一个特异性标志 [42] 。
有研究显示，MCM7在低级别非典型增生及胃癌中的表达显著高于正常胃黏膜，在胃癌组织中的表达显著高于低级别非典型增生。值得注意的是，在正常胃黏膜和低级别非典型增生的组织中，MCM7的表达多位于腺体的基底部，但其在正常胃黏膜LI显著低于低级别非典型增生且MCM7的表达散在分布，而在低级别非典型增生病例中，MCM7表达较多聚集于非典型增生的区域，其中相对正常的的胃黏膜则表达稀疏；在胃癌组织中的阳性表达则呈片状分布，且细胞着色相对较深，说明MCM7在癌细胞中DNA复制起点较多，以上提示MCM7在肿瘤的发生中起着重要的作用。
14. 胃癌与Runx3
Runx3基因(runt-related transcription factor3 gene)是一个新型抑癌基因，直接影响细胞生长周期。Runx3蛋白主要在正常胃黏膜主细胞及上皮细胞的核及胞质中表达 [43] 。研究表明 [44] ，Runx3基因敲除小鼠的胃黏膜上皮细胞对TGF2B诱导的细胞凋亡产生抵抗效应，提示Runx3表达缺失，使胃黏膜上皮细胞凋亡受到抑制，从而引起胃黏膜过度增生。
有研究发现，从正常胃黏膜到异型增生及胃癌组织，Runx3表达率明显降低。提示Runx3基因的表达缺失，可能在胃癌发生发展过程中起重要作用。还发现胃癌中的Runx3的表达与肿瘤的浸润深度、淋巴结转移、肿瘤的分化密切相关。Gao等 [45] 研究也提示Runx3的表达降低或缺失可能参与胃癌的进一步发展。
15. 胃癌与Survivin
Survivin基因是凋亡抑制因子IAP家族的成员，具有调节细胞分裂和抑制凋亡的双重功能，是一种具有潜在价值的肿瘤标志物。Survivin是迄今发现功能最强的凋亡抑制因子，其主要作用是抑制肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤细胞增殖。本研究胃癌组织中Survivin蛋白阳性表达率与正常胃黏膜相比显著升高，表明Survivin蛋白在胃癌组织中选择性表达，鼠胃癌模型 [46] 及本研究结果显示它可能是早期胃癌发生的重要因素之一，Survivin基因在胃癌组织中及胃黏膜癌前病变异型增生中的异常表达可能抑制了异常突变的细胞的凋亡，从而扰乱了细胞生长和凋亡途径，促使细胞逃离生长监控。以上研究提示Survivin表达可能是胃癌发生的重要因素之一。
16. 胃癌与VEGF
血管内皮生长因子(VEGF)是最重要的血管生成诱导因子。其表达与胃癌的生长、肿瘤新生血管形成和淋巴结转移有显著相关性，因此研究VEGF家族成员在胃癌生长、侵袭和转移中的作用具有重要临床意义。VEGF-D能通过诱导淋巴管生成因子受体VEGFR-3(F1t-4)表达，在胃癌中诱导淋巴管生成，引起肿瘤淋巴结转移。除肿瘤血管和淋巴管生成外，基膜的完整性亦是影响肿瘤侵袭、转移的关键因素。
实体瘤的生长和转移依赖于血管生成。血管内皮生长因子(VEGF)是最重要的血管生成诱导因子。其表达与胃癌的生长、肿瘤新生血管形成和淋巴结转移有显著相关性，因此研究VEGF家族成员在胃癌生长、侵袭和转移中的作用具有重要临床意义。VEGF家族中的VEGF-C是一种特异性淋巴管生成因子。在胃癌淋巴结转移中起重要作用。VEGF-D的结构与VEGF-C类似，与VEGF-C一样能通过诱导淋巴管生成因子受体VEGFR-3 (F1t-4)表达，在胃癌中诱导淋巴管生成，引起肿瘤淋巴结转移 [47] 。Ishikawa等 [48] 的研究中，早期胃癌中VEGF-D的表达与肿瘤浸润深度、组织学类型、淋巴侵犯和淋巴结转移相关。Deng等 [49] 发现VEGF-D是胃癌根治术后肝转移的独立危险因素,其高表达与患者术后无瘤生存期短显著相关，可作为胃癌根治术后肝转移的预测因素。
17. 胃癌与SKP2
Skp2的主要功能是作为SCF复合体的底物识别亚基，特异性识别磷酸化的底物并介导其泛素化降解。目前己发现许多细胞周期调控因子，如E2F，CyclinD1，CyclinE，CyclinA，CyclinB，CDC25B，p21、p27，p53，p130都是泛素蛋白酶体途径的底物 [50] 。SCF Skp2复合物通过作用靶蛋白cyclin、cDKs等泛素化来调节细胞周期，目前较公认的靶物质是p27kip1蛋白。Skp2在p27kip1降解过程发挥重要作用，Carrano等 [51] 认为Skp2是泛素介导p27降解所必需的，在有丝分裂因子的刺激下，SCF复合体通过Skp2的F-box特异识别结合Cyclin-CDK2复合体，后者使p27kip1梭基端的187位苏氨酸磷酸化，磷酸化的p27kip1与Skp2的LRR结构域结合而被泛素化，进而被泛素蛋白酶体途径降解，在纤维母细胞中过量表达的Skp2使细胞从G1期进入S期，在这些细胞中p27蛋白水平下降。p27 (Tl87A)突变的静止细胞中，p27不能被磷酸化和降解，因而抑制细胞进入S期 [52] 。表明Skp2通过调节p27的降解在G1/S期转变中发挥关键作用。Skp2还可以选择性识别p21，p130等细胞周期负性调节蛋白促进它们降解，使细胞顺利通过G1/S转换，促进细胞增殖。
Skp2在正常细胞增殖调节中起重要作用，Skp2通过介导底物的泛素化降解，参与细胞周期的调控从而和肿瘤的形成密切相关，它与多种细胞周期调控因子密切相关还参与转录调控。
18. 胃癌与人核糖体蛋白L6 (RPL6)
人核糖体蛋白L6 (RPL6)其基因定位于12号染色体，2区4带1亚带，基因全长989 bp，分子量33kD，编码288个氨基酸，有6个内含子和6个外显子。RPL6位于核糖体50S的大亚基中，定位于氨基酰-tRNA结合位点，肽酰转移酶中心区，与已知的23sRNA紧密结合，对肽酰转移酶活性有着重要的催化作用。在其蛋白质的表面，可能存在着与另外的核糖体成分交互作用的结合位点。如N-端与蛋白质和蛋白质的交互作用有关，而C-端则可能有RNA结合位点。RPL6广泛分布于人体全身各脏器组织，在核糖体的生成，转录和翻译过程中发挥着不可替代的作用。
研究发现，RPL6在胃癌耐药细胞中的表达明显高于其在胃癌细胞中的表达，进一步的研究表明 RPL6可能通过上调Bcl-2和下调Bax抑制细胞凋亡而促进胃癌细胞的多药耐药。进一步的RT-PCR结果表明，RPL6在胃癌组织中的表达显著高于其在癌旁组织中的表达，由此提示，RPL6在胃癌的发生和发展中可能发挥着重要作用。
RPL6在胃癌组织和胃癌细胞中高表达，且主要定位于细胞浆。结合临床病理资料分析，进一步发现 [53] RPL6在胃癌组织和细胞中的过表达和患者肿瘤分化程度、TNM分期及淋巴结转移相关，而和患者的年龄、性别无相关性，提示RPL6与胃癌的发生发展有关，且对胃癌的发生发展起到一定的促进作用。
19. 小结与展望
总之，胃癌的发生发展是一个多因素多阶段演变的过程，同时影响胃癌预后的因素很多。肿瘤的预后呈现多因素、多机制特点，具有极大的复杂性。通过研究影响胃癌预后的相关因素，有助于了解术后可能复发的高危人群，为临床选择更合理的治疗方案提供科学依据，对改善胃癌患者的预后，提高生存率具有重要的意义。肿瘤的耐药及靶向治疗作为其中重要的两个方面，向我们展示了肿瘤治疗中新的突破点。我们可以预见随着多药耐药机制及靶向治疗药物研究的不断深入，逆转剂和分子靶向药物的临床应用必将使肿瘤治疗效果跃上新的台阶。当然要想为肿瘤患者提供安全、有效、恰当、个体化的治疗手段，切实提高肿瘤患者的生存期及生活质量，还需经历一个相当长的时间，有待于我们的不懈努力。
基金项目
2013年甘肃省自然科学基金计划项目(1310RJZA094)。