四氢噻唑-2-硫酮-4-羧酸一步催化合成α-氨基膦酸酯类化合物

Thiazolidine-2-thione-4-carboxylic Acid Catalyzed One-Pot Synthesis of α-Aminophosphonates

摘要: 本文以四氢噻唑-2-硫酮-4-羧酸作为一种可循环的有机催化剂，在无溶剂条件下催化芳香醛、苯胺和亚磷酸三甲酯得到了一系列α-氨基膦酸酯类化合物。该方法具有环境友好、操作简单的特点。

Abstract: In this paper, thiazolidine-2-thione-4-carboxylic acid is used as a recyclable organic catalyst to catalyze the reaction of aromatic aldehyde, aniline and phosphite under the solvent-free conditions, and a series of α-aminophosphonates are obtained. The method is characterized by friendly environment and simplicity of operation.

1. 引言

α-氨基膦酸酯作为天然氨基酸结构的类似物被广泛应用于医药和农药等领域。此类化合物不仅具有抗真菌 [1]、抗细菌 [2]、抗癌 [3]、抑制酶活性 [4]、调节植物生长 [5] 等作用，而且可被用于合成辐射防护剂 [6] 。因此，该类化合物的合成研究受到人们的关注。

Kabachnik-Fields反应 [7] [8] 是合成α-氨基膦酸酯类化合物的主要途径之一，最常用的催化剂是路易斯酸或Brønsted酸，如FeCl₃ [9] [10]、AlCl₃ [11]、Bi(OTf)₃ [12] 和Al(H₂PO₄)₃ [13] 等，上述方法具有产率高，底物普适性好的优点。随着人们对环境的重视，寻找操作简单、无金属的方法构建α-氨基烷基膦酸酯符合绿色化学的发展方向。本文提出了一种无溶剂条件下有机小分子四氢噻唑-2-硫酮-4-羧酸(TTCA)催化芳香醛、苯胺和亚磷酸三甲酯合成α-氨基烷基膦酸酯的方法，考察了催化剂用量、反应时间等因素对反应的影响，同时对反应底物的普适性进行了研究。此外，探讨了TTCA的催化循环效果。

2. 实验部分

2.1. 仪器与试剂

300~400目柱层析硅胶(青岛海洋化工厂)；瑞士Büchi B-560型熔点仪；ZF-I型四用紫外仪；Varian inova-400型核磁共振仪(400 MHz, TMS)。所用药品及试剂均为市售分析纯，用前未经处理。

2.2. 四氢噻唑-2-硫酮-4-羧酸小分子(TTCA)的合成

四氢噻唑-2-硫酮-4-羧酸(TTCA)的合成参照文献 [14] 。

2.3. α-氨基膦酸酯化合物的合成及结构分析

化合物4a~4h的合成如式1所示。将芳香醛(2 mmol)，苯胺(2 mmol)，亚磷酸三甲酯(3 mmol)和四氢噻唑-2-硫酮-4-羧酸(20 mol%)在无溶剂室温条件下搅拌反应5 h，加入碎冰，抽滤所得固体用冰水洗涤3-5次，在50℃真空干燥至恒重，得到无需重结晶的纯净产物。产物结构经¹H NMR确证。

3. 结果讨论

3.1. 最优反应条件的筛选

我们以苯甲醛、苯胺和亚磷酸三甲酯为模型反应，考察了反应时间和催化剂用量对反应产率的影响，结果如表1。通过对催化剂TTCA用量的筛选发现，目标产物的产率随着TTCA用量的增加而升高，当用量为20 mol%时产率达89%，效果最好(表1，entry4)。此后增加催化剂的用量产物的产率没有明显变化(表1，entries5,6)。通过对反应时间的筛选发现，当反应时间为5 h时，产率为89% (表1，entry4)，延

长反应时间目标产物的产率并无明显变化(表1，entries9,10)。综上所述，确定该反应的最优条件为：催化剂TTCA用量为20 mol%，反应时间5 h。

3.2. 底物普适性研究

在最优条件下，研究了反应的底物普适性，结果见表2。从中可以看出，芳香醛的苯环上取代基不管是供电子基团Me，OMe，还是吸电子基团F、Cl、Br、NO₂都能顺利地得到目标产物(表2，entries4b~4h)。当取代基OMe分别在芳香醛苯环上的邻位和间位时，相应产物的产率分别为82%，80% (表2，entries4c,4d)，说明该反应中的空间位阻效应不明显。以上研究表明，该反应的底物普适性较好。

3.3. 四氢噻唑-2-硫酮-4-羧酸的循环使用性

以苯甲醛、苯胺和亚磷酸三甲酯为模型反应对催化剂TTCA的循环使用性进行了研究。具体的实验操作是将反应结束后过滤得到的滤液在80℃下旋除水，真空干燥至恒重后既得到回收的催化剂TTCA，可直接用于下一个循环实验。从图1可知，TTCA循环使用5次的产物产率分别为88%，87%，86%，83%，82%，表明其具有较好的循环使用效果。

4. 结论

本文发展了一种室温、无溶剂条件下有机小分子TTCA催化芳香醛、苯胺和亚磷酸三甲酯合成α-氨

Scheme 1. Synthesis of α-aminophosphonates derivatives (4a~4h)

式1. α-氨基膦酸酯衍生物(4a~4h)的合成

Table 1. Optimization of reaction conditionsa

表1. 反应条件的优化^a

^a反应条件：苯甲醛(2 mmol)，苯胺(2 mmol)，亚磷酸三甲酯(3 mmol)，室温反应；^b分离产率。

Table 2. Research of substrate scopea

表2. 底物的普适性研究^a

^a反应条件：苯甲醛(2 mmol)，苯胺(2 mmol)，亚磷酸三甲酯(3 mmol)，室温反应；^b分离产率。

Figure 1. Recycling research of TTCA

图1. 四氢噻唑-2-硫酮-4-羧酸循环性研究

基烷基膦酸酯的方法。催化剂循环使用5次后反应活性无明显降低。该方法丰富和发展了α-氨基烷基膦酸酯的合成策略。

基金项目

“万人计划”后备人选培养项目(No. wr2016cx0145)；国家自然科学基金(No. 21572195)。