远志的中枢神经系统药理作用最新研究进展

Current Research Progress of Polygala tenuifolia on Pharmacological Activities in the Central Nervous System

摘要: 远志是我国传统中药之一，现代药理学研究表明远志具有镇静催眠、抗惊厥、抗抑郁、抗氧化、及抗痴呆、神经元保护作用，改善学习记忆能力等多种针对中枢神经系统的药理作用。本文对远志的中枢神经系统药理作用研究进展进行了综述，旨在为远志的药理研究与研发利用提供参考和依据。

Abstract: Polygala tenuifolia is one of the traditional Chinese medicines. Modern pharmacological studies show that Polygala tenuifolia has many kinds of pharmacological activities, such as seda-tive-hypnotic, anti-convulsion, anti-depression, anti-oxidation, enhance learning and memory, an-ti-dementia, neuroprotection, and so forth. This work reviews the pharmacological action of P. te-nuifolia in the central nervous system, in order to provide reference and basis for the pharmaco-logical research of Polygala tenuifolia.

1. 前言

远志是远志科(Polygalaceae)远志属(Polygala L.)植物远志(Polygala tenuifolia Willd)或卵叶远志(Polygala sibirica L.)的干燥根。远志性温，味苦、辛，具有安神健脑、益智、祛痰消肿的功效；通常用于治疗失眠多梦，神志恍惚，惊悸及疮疡肿痛等症状 [1] 。远志自古有“生用戟人咽喉”、“若不去心，服之令人闷”的记载，远志的药用部位主要为去心的根皮，称为远志筒，一般都需经过炮制方可入药 [2] 。远志在我国的药用记载最早见于《神农本草经》，被列为上品，视为养命之药。在《本草纲目》中有“主咳逆伤中，补不足，除邪气，利九窍，益智慧，耳目聪明，不忘，强志，倍力，久服轻身不老。”等相关记载 [3] 。远志中含有多种活性成分：远志皂苷、生物碱、内酯类、山酮类及苯丙素类等，其中寡糖酯类、三萜皂苷类、山酮类是远志的主要有效成分 [4] [5] 。远志不仅是我国传统中医常用药材，还是现代药理学研究及开发利用频率较高的中草药之一。本文对远志的中枢神经系统药理作用研究进展进行了综述，为远志的药理研究和进一步开发利用提供参考依据。

2. 中枢神经系统药理作用

2.1. 镇静催眠、抗惊厥

远志自古就有宁心安神的功效，现代药理学研究也证实了这一点。马骁等 [6] 灌胃给予KM小鼠不同剂量远志水提取物，给药后记录15 min内小鼠入睡百分率；在给药30 min后，继续腹腔注射30 mg/kg的戊巴比妥钠生理盐水溶液，记录15 min内小鼠入睡百分率。结果显示，给药剂量为10 g/kg时，小鼠的入睡百分率达到42.86%，并具有戊巴比妥协同作用。Cao Q等 [7] 利用雄性ICR小鼠研究远志皂苷的催眠作用，通过灌胃给予远志皂苷(20，40，80 mg/kg)，给药后利用脑电图仪(EEG)和肌电图描记仪(EMG)对小鼠的活动情况进行分析，经免疫组化法测定小鼠脑部睡眠调节区域的神经递质活动情况。结果表明，给予量为40、80 mg/kg时具有明显延长小鼠总睡眠时间及催眠的作用。王建等 [8] 通过对KM小鼠给予不同剂量的蜜远志后观察戊巴比妥协同催眠作用及小鼠自主活动情况，结果发现蜜远志的镇静催眠作用相比于生远志未发生明显变化，但是蜜远志的安全性更高。另外，还有远志化学成分tenuifoliside A和tenuifoliside C是远志安神作用有效成分的报道。其主要药理是两种化学成分在肠道细菌的作用下转化成3,4,5-三甲氧基桂皮酸而发挥镇静作用。

李浩飞等 [9] 灌胃给予KM小鼠剂量为8 g/kg的远志乙醇提取物，给药30 min后，经腹腔注射PTZ (戊四唑)诱发小鼠惊厥，观察30 min，记录小鼠阵发性惊厥的发生率、惊厥发生的潜伏期、死亡时间及小鼠死亡率。结果表明，相比于空白对照组(惊厥率100%)小鼠的惊厥发生率明显降低为93.33%，惊厥潜伏时间由11 ± 6 s延长至14 ± 7 s；死亡时间由25 ± 7 s延长至34 ± 8 s (P < 0.5)证明远志提取物能显著延长惊厥发生的潜伏期和死亡时间。

2.2. 抗抑郁

王昕雯等 [10] 灌胃给予KM小鼠不同剂量远志醇提物(2.5, 5, 10 g/kg)，每天给药一次，连续给药7天后进行强迫游泳实验、小鼠悬尾实验，观察并记录小鼠不动时间，实验连续进行7天；慢性不可预知性应激后开场实验组应激刺激前1 h灌胃给予远志醇提取物，剂量同上，刺激性实验内容包括震荡、束缚、用止血钳夹尾等，连续28天进行刺激实验，最后一次应激刺激24 h后进行小鼠开场实验，测定小鼠自主活动状态并记录小鼠穿越方格数量。结果显示，给予远志醇提物高剂量组小鼠在悬尾实验和强迫游泳实验中能明显缩短不动时间；应激处理后开场实验组中给予高剂量远志醇提物的小鼠穿越方格数明显增加。实验表明，远志醇提物对抑郁症模型小鼠绝望状态和应激状态具有显著的拮抗作用。任蕾等 [11] 将60只KM小鼠随机分为空白组、模型组、阳性组、远志原药组以及远志多糖组。除空白组外其余各组均建立慢性应激抑郁模型。空白组、模型组灌胃蒸馏水，阳性组灌胃盐酸氟西汀，远志原药组灌胃远志水煎液，远志多糖组灌胃远志多糖提取物，连续给药24天。利用小鼠强迫游泳实验和悬尾实验来评价各给药组的疗效，并测定小鼠脑组织中超氧化物歧化酶(SOD)活性和丙二醛(MDA)的含量，用以评价药物的作用。结果显示，与模型组比较，各治疗组小鼠游泳和悬尾不动时间均缩短，SOD活性升高，MDA含量降低。提示远志原药及远志提取物均有抗抑郁的作用，其中，远志水煎剂的抗抑郁作用优于远志多糖提取物。潘开瑞等 [12] 将KM小鼠随机分为正常对照组、盐酸氟西汀组及远志酊低、中、高剂量组研究远志酊剂的抗抑郁作用，通过观察小鼠悬尾实验和强迫游泳实验过程中的不动时间来判定其抗抑郁作用。结果显示，给予远志中、高剂量组小鼠的不动时间明显低于正常对照组，提示远志酊具有抗抑郁作用。孙秀萍等 [13] 经实验研究发现远志皂苷和人参皂苷配伍使用同样具有抗抑郁作用，并证实参远苷配比为2:1时抗抑郁作用显著增强。

近年来，远志糖酯类成分的抗抑郁作用得到广泛关注，施琦渊 [14] 制备了9个远志糖酯类化合物，并通过小鼠强迫游泳实验和育亨宾毒性增强实验，评价了远志总糖酯的抗抑郁活性。初步推测远志总糖酯的抗抑郁机制是通过修复失衡的糖酵解代谢通路，逆转CUMS (慢性不可预知应激)引起的病理损伤来实现。3,6’-二芥子酰基蔗糖(3,6’-disinapoyl sucrose, DISS)是远志寡糖酯成分中的一个重要化合物，已被中国药典收录并作为远志药材质量评判的标志性成分 [1] ，有相关报道称远志的抗抑郁作用可能与远志中DISS有关，其机制可能是通过增加大鼠神经可塑性基因的表达或者增加SOD活性，来抑制大鼠血浆中皮质醇含量的升高 [15] 。

刘屏等 [16] 利用经药物诱发的KM小鼠抑郁模型，研究DISS的抗抑郁作用及其相关机制。通过小鼠5-羟色胺(5-hydroxytryptophan, 5-HT)增强实验，阿朴吗啡(apomorphine, APO)诱导体温下降实验研究DISS的抗抑郁作用。结果显示，5-HT实验中高低剂量组均显著增加小鼠甩头行为；APO诱导体温下降组给予DISS后可有效拮抗小鼠体温下降，DISS对于药理学抑郁模型有显著的抗抑郁活性。其抗抑郁活性与增强5-HT和去甲肾上腺素能(NE)神经功能有关。DISS抗抑郁作用的机制研究中，施振国等 [17] 利用小鼠悬尾实验及强迫游泳实验，对体外培养的新生大鼠海马神经前体细胞增殖的影响进行了研究。结果发现，给予DISS的小鼠能明显缩短不动时间，并在体外细胞培养实验中对于大鼠海马神经前体细胞增殖具有促进作用。提示DISS可拮抗大鼠神经细胞的凋亡，以此减轻抑郁表现。

2.3. 抗氧化

景永帅等 [18] 通过体外抗氧化活性评价实验测定了远志多糖的抗氧化作用。结果表明，经纯化的远志多糖对清除DPPH自由基和羟自由基具有良好的量效关系，半数清除浓度IC₅₀分别为0.35 mg/mL和0.51 mg/mL。也有研究表明远志皂苷元对于海马区神经细胞具有抗细胞凋亡和抗氧化作用，主要机制是通过清除细胞内的活性氧，调节Bcl-2及细胞凋亡相关蛋白酶的活性 [19] 。

张晶等 [20] 通过获取24 h内新生SD大鼠的海马神经细胞，将细胞随机分为正常组、H₂O₂组、远志皂苷元联合H₂O₂组和远志皂苷元组，持续培养12 h后检测细胞存活率、MDA含量和SOD活性，检测神经元凋亡相关基因bcl-2和bax的表达，bcl-2和bax蛋白的表达，并测定caspase-3活性的改变。结果显示，与正常组相比，H₂O₂组细胞存活率降低；20 μmol/L远志皂苷元联合H₂O₂组细胞存活率升高，SOD活性升高，MDA含量下降，并发现远志皂苷元能够上调Bcl-2 mRNA的表达、下调Bax mRNA的表达，降低caspase-3活性，说明远志皂苷具有抗氧化作用。潘开瑞等 [12] 用灌胃给予KM小鼠远志酊后，检测体内的MDA、SOD值来考察小鼠的氧化应激能力。结果表明，相比于正常对照组给予远志酊中高剂量组小鼠体内的SOD活性升高，各给药组的MDA值均降低，说明远志酊剂具有抗氧化作用。

2.4. 改善学习记忆能力及抗痴呆

目前，大量实验研究证实远志具有提高学习记忆能力的作用，是防治痴呆症的中草药之一。魏本立等 [21] 通过实验观察远志煎剂对东莨菪碱导致的记忆获得障碍模型及亚硝酸钠导致的记忆巩固障碍模型小鼠学习记忆功能的影响。实验将60只KM小鼠分为低、中、高剂量组及模型对照组，并灌胃给予远志煎剂，连续给药15天后，利用避暗实验和跳台实验测试其学习和记忆能力。结果表明，给予远志煎剂中、高剂量组在学习和记忆实验中潜伏期相比模型组延长，错误次数减少，说明远志煎剂可改善小鼠的学习记忆能力。曹杜娟等 [22] 将32只雄性Wistar大鼠随机分为正常组、模型组、远志低剂量组、远志高剂量组。正常组给予同体积的生理盐水进行空白对照，远志高低剂量组在腹腔注射D-半乳糖的同时，每日灌胃给予远志水煎剂6 mL，浓度分别为500 mg/mL和250 mg/mL，连续给药直至Meynert核损毁术后两周。给药结束后通过Morris水迷宫实验来检测大鼠的学习记忆能力，并利用电生理学方法检测高频刺激前后海马CA1区场兴奋性突触后电位(field excitatory postsynaptic potential, FEPSP)的变化幅度，并比较大鼠海马长程增强效应(long-term potentiation, LTP)的变化情况。结果显示，远志高、低剂量组大鼠的学习记忆能力、兴奋性突触后电位与模型组相比均明显提高，有明显剂量效应关系。实验表明，远志水煎剂能改善大鼠的认知记忆能力，对AD大鼠具有一定治疗效果。陈庆林等 [23] 用KM小鼠建立模拟人阿尔兹海默症(AD)的病理模型，给药前利用Morris水迷宫检测学习记忆能力，经灌胃给予远志皂苷，剂量为37、74、148 mg/kg，每天1次，给药持续30天后进行Morris水迷宫行为检测，同时检测组织中AchE (乙酰胆碱酯酶)活性。结果表明，给予远志皂苷高剂量组小鼠的学习记忆能力有所改善，且大脑样品中AchE活性明显降低，说明远志皂苷对AD病理状态有所改善。蒋辉等 [24] 通过在B6小鼠双侧海马区定位注射Aβ1-42建立AD模型，再连续给予远志皂苷30天，用Morris水迷宫检测其学习记忆能力，并测定活性氧(ROS)、8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)及3-硝基酪氨酸(3-NT)含量，得到相应结果与模型组相比，给予远志皂苷中高低剂量组小鼠在Morris水迷宫实验中的逃避潜伏期均缩短，跳台次数增加，且各氧化指标降低，说明远志皂苷对AD痴呆小鼠的学习记忆能力有改善作用。近年来，也有远志多糖成分具有改善小鼠学习记忆能力的作用的报道，茅宇娟等 [25] 利用东莨胆碱导致的记忆障碍小鼠模型研究远志多糖对学习记忆能力的改善作用，模型小鼠经尾静脉注射远志多糖生理盐水溶液，每天一次，连续给药5天，测定BDNF (脑源性神经营养因子)和ACh (乙酰胆碱)活性。结果显示，实验小鼠BDNF及ACh活性显著增加，高于阳性对照组，说明远志多糖可改善东莨菪碱导致的小鼠记忆障碍，且推测其具有促进脑内神经元修复的作用。

2.5. 神经元保护作用

陈玉静等 [26] 通过观察甲基乙二醛(MG)对海马神经元凋亡相关蛋白表达的影响研究远志对于MG的干预作用。实验通过体外培养海马神经元细胞，分为模型组、空白组及远志皂苷高中低剂量组(4.0，2.0，1.0 g/mL)，利用Western blot法检测MG对海马神经元凋亡相关蛋白Caspase-3、Bax、Bcl-2表达的影响及远志皂苷元的干预效果。结果表明，远志皂苷元组能明显改善海马神经元存活率，与模型组相比，远志皂苷元各剂量组Caspase-3和Bax表达明显降低，Bcl-2表达升高，说明远志皂苷元在一定程度上可抑制MG引起的细胞凋亡，保护海马神经元。杨贤志等 [27] 通过建立淀粉样蛋白片段1-40 (Aβ_1-40)诱导PC12细胞凋亡模型，分为正常对照组、模型组以及模型细胞给予远志皂苷组，通过检测细胞存活率及Bcl-2、Bax等因子的表达情况来考察远志皂苷对神经细胞的保护作用。结果显示，给予远志皂苷组细胞存活率明显增加，且Bcl-2、Bax等细胞因子表达水平提高，进一步证实远志皂苷也具有保护神经元细胞的作用。帅智峰等 [28] 将APP/PS1双转基因小鼠分为AD模型组，远志中、高、低剂量组，以及C57BL/6小鼠空白对照组，研究远志对于小鼠海马神经细胞线粒体的影响。结果表明，与模型组相比，远志皂苷组海马神经细胞线粒体膜电位升高，神经细胞凋亡率减少，SOD，过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)活性明显升高，MDA含量明显降低，初步推断远志皂苷可保护神经元细胞。

姚允怡等 [29] 将9月龄KM小鼠按雌雄分类建立AD模型，并随机分为正常组和模型组，每组再分为对照组和给药组，采用免疫组化法检测齿状回颗粒细胞下层(SGZ)新生神经元生长情况，并利用硫磺素S染色法检测其对小鼠海马区大脑皮层神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFT)、淀粉样沉淀(senior plaques, SP)的影响，以及对于大脑氧化应激状态(oxidative stress, OS)与Aβ40-42的影响。结果显示，治疗组新生神经元生长速度明显增加，NFT和SP显著降低，表明远志醇提取物能促进小鼠大脑皮层神经元生长，减少海马区大脑皮层的NFT和SP，降低大脑氧化应激及Aβ40、Aβ42水平，改善AD病理症状，保护海马区神经元，维护神经元的正常功能。Huang, J. N.等 [30] 研究表明远志提取物可以增强小鼠海马区CA1突触的可塑性，能改善小鼠的学习记忆能力，同时具有促进神经元再生的作用。徐柯乐等 [31] 对注射Aβ_1-40 AD模型大鼠进行远志干预治疗。结果表明，蛋白激酶 A的表达降低，蛋白磷酸酶2的活性恢复，这些现象的出现可能是远志通过下调蛋白激酶A并上调蛋白磷酸酶2表达，从而降低脑神经元总Tau蛋白水平，使Tau蛋白正常磷酸化，起到保护脑神经元的作用。

对于远志的神经细胞保护作用，除了远志提取物和皂苷成分外，还有远志糖酯类成分具有神经元保护作用的报道。余冰颖等 [32] 研究远志糖酯类成分tenuifoliside A对皮质酮诱导损伤大鼠神经胶质瘤细胞(C6细胞)的保护作用，发现给予tenuifoliside A的C6细胞培养基中细胞的存活率明显增加，表明远志糖酯类成分tenuifoliside A具有神经细胞保护作用。刘明月等 [33] 通过体外细胞培养实验研究远志寡糖酯成分DISS对人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y的增殖作用以及对环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(CREB)通路的影响，实验过程中检测CREB、磷酸化CREB (p-CREB)和脑源性神经生长因子(BDNF)的表达水平。结果表明，给予DISS浓度为60 μmol/L、30 μmol/L时具有明显的促进SH-SY5Y细胞增殖作用，给药15 min可显著增加细胞内p-CREB、BDNF的表达。实验结果证实远志寡糖酯成分中DISS能保护相关的神经细胞，其作用机制可能与活化Ca²⁺/CaM/CaMK-CREB-BDNF 信号通路有关。黄志雄等 [34] 通过体外培养人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y，并用皮质酮诱导细胞损伤后给予远志寡糖酯，结果显示，远志寡糖酯可有效提高SH-SY5Y新生细胞的存活率，表明远志寡糖酯类成分具有神经细胞保护作用。

3. 小结与展望

远志植物在我国资源丰富，药用历史悠久，被列为上品，视为养命之药，是用药频率较高的中草药之一。远志化学成分有皂苷类、糖酯类、山酮类、生物碱及黄酮类等，且具有多种药理作用，如抗菌、保护心血管及心肌细胞、镇咳祛痰 [35] 等等。本文重点综述了其镇静催眠、抗惊厥、抗抑郁、改善学习记忆能力以及神经元保护作用等中枢神经系统药理作用。

从近年来的文献报道看，对远志的实验研究主要集中在化学成分分析及药理作用研究方面，但是，远志在生物体内的代谢及药物动力学方面的研究，特别是远志在中枢神经系统中的分布情况方面的研究相对较少，不够全面，缺乏系统性。因此，远志在这些方面的研究非常有前景，值得广大研究者进一步深入研究探讨。

基金项目

云南省科技厅省应用基础研究(昆医联合专项)钓藤碱在大鼠脑内的代谢和药物动力学。项目编号：2017FE467(-164)。

参考文献

NOTES

^*通讯作者。