脾切除治疗儿童戈谢病

Splenectomy for Children with Gaucher’s Disease

摘要: 目的：探讨脾切除对治疗儿童戈谢病的临床意义。方法：对2014年1月至2017年12月在我院确诊戈谢病并已经接受脾切除的8例患儿(男6例，女2例)进行回顾性分析。8例患儿确诊年龄9月~4岁6个月，平均为2岁1个月，均为I型戈谢病，存在脾大影响生活质量及出血倾向，血小板(40~90 × 10⁹/L)、血红蛋白(49~80 g/L)低于正常，手术前没有骨痛及神经系统症状。手术时平均年龄4岁9个月~9岁，平均6岁5个月。2例术前接受酶替代治疗(ERT)，仍有明显脾肿大及血小板降低，6例未做特殊治疗。结果8例患儿均经手术治疗行脾切除。切除脾脏大小28 cm * 21 cm * 14 cm~30 cm * 20 cm * 11 cm，标本重量2.25~3.75 kg，6例脾标本肉眼可见广泛局灶性梗死，2例存在局灶梗死，术后病理证实为戈谢病脾脏改变。出院时血小板(120~780 * 10⁹/L)、血红蛋白(87~115 g/L)得到明显改善。随访1~24个月无死亡病例。术后2例坚持酶替代治疗，但剂量减半，6例术后未特殊治疗。患儿生长发育得到改善，生活质量得到明显提升，血小板(350~785 * 10⁹/L)及血红蛋白(100~130 g/L)升高。结论：脾切除可以有效缓解戈谢病患儿临床症状，减少酶替代治疗的剂量。

Abstract: Objective: To explore the clinical efficacies of splenectomy for children with Gaucher’s disease (GD). Methods: Retrospective analyses were conducted for 8 type I GD post-splenectomic patients from January 2014 to December 2017. There were 6 males and 2 females with a mean age of 1 month and 2 years (9 months - 6 months and 4 years). Quality of life was impaired with bleeding tendency. There were low levels of platelet (40 - 90 × 10⁹/L) and hemoglobin (49 - 80 × 10⁹/L) without bone pain and neurological symptoms preoperatively. The average operative age was 6.6 years. Two received enzyme replacement therapy and another did nothing. Results: 8 cases underwent splenectomy. The size of removed spleen was 28 cm * 21 cm * 14 cm to 30 cm * 20 cm * 11 cm. And the specimen weight was 2.25 - 3.75 kg. 6 cases had splenic infarction. Pathological examinations confirmed the diagnosis of GD and splenic infarction was present in 2 cases. The discharge levels of platelet (120 - 780 × 10⁹/L) and hemoglobin (87 - 115g/L) improved significantly. There was no mortality during a follow-up period of 1 - 24 months. Two patients discontinued enzyme replacement therapy after operation, but discounted enzyme replacement therapy at 6 months after operation, and the other one continued enzyme replacement therapy at a half dose Growth development and quality-of-life significantly improved and the levels of platelet (350 - 785 × 10⁹/L) and hemoglobin (100 - 130/L) increased. Conclusions: Splenectomy is efficacious for relieving the clinical symptoms of GD so that it reduces the dosage of enzyme replacement therapy.

1. 引言

戈谢病(Gaucher disease, GD)是一种常染色体隐性遗传性疾病，也称高雪氏病(Gaucher Disease)。Brady等 [1] [2] 在1964年提出由于溶酶体中β-葡糖苷酶(β-glucosidase)缺陷，导致溶酶体贮积，贮积物为葡糖苷脂，这一发现为戈谢病的诊断和治疗提供理论依据。1989年首先从人的胎盘中加工提取出β-葡糖苷酶(Ceredase)并用于酶替代治疗(Enzyme replacement therapy, ERT)，并且取得显著效果，但相当比例患儿ERT效果不理想，仍出现肝脾肿大，尤以脾肿大为主，严重影响患儿的生活质量。外科医生采取脾切除，以改善患儿生活质量。但脾切除是否安全、有效，始终存在很大争议。近来国内外未见文献报道支持脾切除，目前儿童戈谢病治疗仍然仅限于ERT，大部分患儿失去缓解病情的机会，生活质量低下。现将我院近4年来戈谢病并行脾切除的8例患儿予以报告。

2. 资料与方法

2.1. 临床资料

2014年1月至2017年12月在我院普外科行脾切除治疗戈谢病患儿8例，患儿确诊年龄9个月~4岁6个月，平均2岁1个月，其中男6例，女2例。脾切除时年龄4岁9个月~9岁，平均年龄6岁5个月。2例术前接受酶替代治疗(ERT)，但仍有明显脾肿大及血小板降低，6例未做特殊治疗。

2.2. 临床表现

患儿主要症状为腹胀，食纳差，生长发育较同龄儿明显落后，6例患儿反复鼻出血或皮下出血，2例反复发热，所有患儿均无骨骼及神经系统症状。因脾肿大显著和严重腹胀等原因，1例患儿行走困难。术后脾脏标本病理验证了术前诊断，8例患儿均为I型戈谢病。

2.3. 治疗方法

2.3.1. 术前准备

8例患儿血红蛋白低于正常(49~110 g/L)，2例予术前输注悬浮红细胞纠正贫血。2例血小板正常低值，6例患儿血小板低于正常，最低至45 × 10⁹/L，术前输注血小板。2例合并轻度凝血功能异常，予以输注血浆纠正凝血功能。

2.3.2. 手术方法

8例患儿均行脾切除术，术中见脾脏肿大，呈暗红色，5例肉眼可见脾表面为白色组织，质韧，与周围组织粘连，与膈肌粘连较重。打开胃结肠韧带，在胰尾部分离、结扎脾动脉。将脾脏托出腹腔外，自脾脏下极逐一结扎脾门血管和脾胃韧带，电刀游离脾肾韧带等韧带，结扎脾脏动脉，脾静脉和胃短血管，均给予完整切除。

3. 结果

脾脏大小28 cm * 21 cm * 14cm~30 cm * 20 cm * 11 cm，标本重量2.25~3.75 kg，体积巨大，与周围组织粘连，脾周围血管侧枝丰富。6例患儿脾标本肉眼可见广泛局灶性梗死，2例局灶梗死，脾切除术后病理检查均证实为戈谢病改变。术后3 d及7 d分别复查血常规提示血红蛋白及血小板均较术前升高，血小板平均高于260 × 10⁹/L，呈上升趋势，最高达1050 × 10⁹/L，为防止血小板凝集，给与口服双嘧达莫。8例患儿平均住院8.5 d，均无出血、腹胀、骨痛及神经系统症状，术前行走困难患儿术后改善明显，顺利出院。出院后8例患儿均给与随访，随访时间1~24个月，平均随访15个月，随访期间无死亡病例，随访内容包括血常规变化(血红蛋白、血小板是否正常)，生长发育(主要为身高及体重)，感染发生情况，骨痛和神经系统症状等。随访期间2例仍给与酶替代治疗，但剂量减半，6例未予特殊治疗。4例血小板升高明显，最高969 * 10⁹/L，1例稍高于正常水平，所有患儿血红蛋白均已超过100 g/L；生长发育较术前得到明显改善，行走自如，无骨痛及神经系统症状，感染性疾病较术前无明显增加，病情稳定。

4. 讨论

戈谢病是最常见的溶酶体贮积病，全球发病率约为1/40,000~50,000，各种族间发病率差异较大 [3] 。GDβ-葡糖脑苷脂酶活性明显减低，残存酶活性仅为正常酶的5%~25%，从而使葡糖脑苷脂不能水解，聚积于巨噬细胞溶酶体中导致细胞失去功能 [4] 。葡糖脑苷脂主要沉积于脾脏细胞，少数见于肝脏及骨骼。GD目前的主要治疗为ERT，周期长，费用高昂，多数家庭不能承受，临床应用受到明显限制。GD合并严重肺疾病(如肺动脉高压等)不推荐应用ERT [5] 。有报道ERT不能改善血小板缺陷导致的出血症状，患儿需要长期反复输注血小板。血小板减少主要考虑脾脏功能亢进所致，切除脾脏可能改善血小板减少。

在ERT尚未应用于临床之前，脾切除是治疗戈谢病脾肿大和脾功能亢进的主要方法。随着ERT的应用，并且效果较好，学者发现脾切除，去除了葡糖脑苷脂沉积的主要靶器官，反而会加速其他器官病情恶化，出现骨病变及增加肺动脉高压、恶性肿瘤的风险 [6] 。普遍认为脾切除术后2年内是感染的高发时期，甚至儿童败血症的发生率较成人增加3倍，约为7.5% [7] ，因此脾切除治疗戈谢病受到了明显的限制。目前文献也很少支持戈谢病患儿行脾切除术，因此临床医生的治疗目光局限于ERT，逐渐放弃外科手术治疗戈谢病，致使部分患儿失去改善生活质量的机会。

戈谢病是全身性疾病，脾脏的切除或保留不能决定预后，而是由基因表型等本质原因决定。随着研究的进展，中国戈谢病专家共识(2015) [8] 较2011版本做了更新，旧版共识中不建议脾切除治疗戈谢病，2015版共识中明确提出：在无法接受ERT的情况下，而病情进展时可考虑脾切除 [9] 。研究显示20%~33% GD患儿存在脾脏损害，并且损害随年龄增长而增加，绝大多数患儿的脾脏损害表现为局部纤维化，即使进行ERT，脾脏损害并不能逆转 [10] ，预示着脾在逐渐恶化，所以适时进行脾切除是有必要的。危及患儿生命的血小板减少，需大量输注血小板纠正的，可以行脾切除以改善患儿生活质量 [11] 。我们的研究中，所有患儿行脾切除后体重、身高等情况明显改善。美国南弗罗里达有研究显示，I型戈谢病仅行ERT，仅仅约30.4%患儿实现了血小板升高、肝脾肿大缩小的治疗目标。而脾切除联合ERT的患儿，约40%实现了上述治疗目标 [2] 。考虑到脾切除术后可能出现的并发症机率增加的风险，有学者主张部分脾切除，认为部分脾脏切除可以明显减少并发症，然而部分脾切除手术难度较大，如何留取脾脏血供血管较难把握，剩余脾会出血，约90%的部分脾切除患儿因残留脾脏继续生长需再次手术治疗 [12] ，目前未作为常用手术方式。部分患儿存在副脾是否可予保留副脾，保留副脾相当于部分脾切除，且没有特殊的手术难度，便于临床操作，国内学者认为保留副脾优于切除副脾 [13] 。

当然戈谢病考虑切除脾脏时，需严格把握手术适应症。必须戈谢病诊断明确，患儿年龄4岁以上，并且无骨骼及神经系统症状，如果存在以下症状时，可考虑行脾切除手术，① ERT效果不理想；② 脾功能亢进导致血小板明显降低，反复出现出血，需大量输注血小板；③ 脾过大，压迫下腔静脉、胸腹腔脏器，影响患儿呼吸以及活动受限；④ 脾梗死；⑤ 因各种原因无法进行ERT；⑥ 合并其他脾的病变，如脾破裂 [14] 等。本组病例，脾脏纤维化显著，与周围粘连较重，体积超大，并且脾脏绝大部分梗死，符合脾切除适应症。实际上，因脾脏肿大明显，脾梗死并不少见，本组8例患儿中有6例患儿脾广泛梗死。国内报道腹腔镜切除脾脏治疗血液病效果满意 [15] ，同样可以用于戈谢病患儿的脾切除治疗，但肿大的脾常常占据大部分空间，操作难度将增加，需做好术前评估。

从国外文献看脾切除后患儿的确存在一定风险，随着葡萄糖脑苷脂主要靶器官的去除，可能加速其在骨髓、肝脏、肺脏等器官的蓄积，增加多种致命的戈谢病并发症的发生风险，应高度重视，应对肝、肺、骨骼的不良反应情况进行定期评估。GD的基因表型差异大，因此治疗效果及预后也会有较大差异。本组患儿手术后随访发现，所有患儿血小板及血红蛋白明显升高，皮下出血等症状明显缓解，活动不再受限，生存质量改善，这对没有经济条件进行ERT的患儿尤为重要。2例术前曾接受ERT的患儿，术后1例停药，1例减量，病情稳定，显示脾切除在治疗GD中的有效性。当然，对于术前术后并不主张将ERT停药，有条件者应继续实施ERT，以便进一步降低发生并发症的风险。如果无法接受ERT，需加强对肝、肺和骨骼进行定期评估 [10] 。

5. 结论

总之，脾切除对戈谢病的治疗是安全和有效的，严格把握手术指征，脾切除是有效的戈谢病的治疗手段，改善患儿生存质量的方法。究竟是行脾脏切除，还是部分脾切除(包括保留副脾)，目前没有大样本数据支持。不过可以肯定的是，通过腹腔镜行脾切除，是创伤最小、恢复最好的手术方式，这也是儿童戈谢病脾切除的趋势。

参考文献

NOTES

^*通讯作者。