1. 背景
乳腺癌是在世界范围内女性最常见的恶性肿瘤 [1]，近年来，随诊乳腺癌诊断及治疗水平的提高，原发性乳腺癌的五年生存率可达89%，但不容乐观的是，其仍位居女性死亡原因的前列。而三阴性乳腺癌(Triple negative breast cancer, TNBC)作为其中异质性最强的一种亚型，具有组织学分级高、侵袭力强、远处转移率高及总生存期短等特点，因其激素受体及抗HER-2靶点均表达阴性，所以对内分泌治疗和靶向治疗均不敏感，化疗仍为其最主要的治疗方法 [2]。幸运的是在2018年底，欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上公布的IMpassion130实验III期研究结果代表着乳腺癌已正式踏入免疫治疗时代 [3]，免疫检查点抑制剂如PD-1/PD-L1抗体、TIM3抑制剂、CTLA-4抑制剂等层出不穷，但免疫单药治疗的反应率仅在5%至20%之间，所以免疫治疗需要联合其他治疗才能起到更理想的效果。在KEYNOTE522试验中PD-1抗体联合化疗方案存在获益趋势并且可以延缓疾病进展，减少疾病复发 [4]。在此基础上，本文旨在观察PD-1抗体替雷利珠单抗联合标准治疗局部晚期/晚期TNBC的获益与风险。
2. 研究方法
2.1. 收集资料
我们采用回顾性研究性方法，收集2020年10月至2021年9月于烟台毓璜顶医院肿瘤内科收治的20例局部晚期/晚期TNBC患者，其中10例接受免疫治疗联合化疗，10例接受标准化疗。其穿刺标本或手术标本均已做免疫组化示：ER(−)，PR(−)，Her-2(−)。其中免疫治疗联合化疗组至少治疗2个疗程，疗效评价为疾病得到控制。本实验已通过伦理学审核且所有数据使用均经患者本人同意使用。见表1。
Table 1. Clinical data of patients in the two groups
表1. 两组患者的临床资料
2.2. 治疗方案
化疗方案：EC序贯T方案(盐酸多柔比星脂体35 mg/m2 + 环磷酰胺600 mg/m2序贯多西他赛75 mg/m2)；
免疫治疗：替雷利珠单抗注射液，每次200 mg，在30~60分钟内静滴；
给药间期为3周，观察终点为完成观察周期或者出现疾病进展、死亡及严重不良反应。
2.3. 观察指标
2.3.1. 临床疗效
结束治疗后，对靶病灶进行影像学检查，按照RESIST 1.1版实体瘤疗效评价标准进行评效 [5]：完全缓解(complete response, CR)、部分缓解(partial response, PR)、疾病稳定(stable disease, SD)和疾病进展 (progressive disease, PD)。CR：所有病灶消失；PR：靶病灶缩小程度 ≥ 30%；SD：未达到PD，也未达到PR；PD：靶病灶增加程度 ≥ 20%，最小5 mm，或非靶病灶进展或出现新病灶。采用常见不良事件评价标准(common terminology criteria for adverse events, CTCAE) 5.0版记录不良反应并对其分级。第1次客观疗效评价在用药2周期后，以每2周期进行1次，或出现新的症状及原有症状加重时随时评价。
2.3.2. 肿瘤标志物
对治疗前后的患者都留取外周静脉血3 ml，待血标本凝固后进行离心，留取上清液使用电化学发光全自动免疫分析仪检测血清癌胚抗原(CEA)、糖类抗原153 (CA15-3)、糖类抗原125 (CA125)水平。
2.3.3. 不良反应
不良反应主要包括骨髓抑制、白细胞减少、脱发、恶心呕吐、皮疹、肝功异常、消化道反应等。计算不良反应发生率 = 发生不良反应人数/纳入观察的总人数 × 100% (若同一患者并发多种不良反应按照1例计算，且以其最严重不良反应纳入结果)。
2.3.4. 统计学方法
采用SPSS 17.0软件进行数据分析，计数资料采用率(%)表示，计量资料采用均数 ± 标准差表示，使用Kaplan-Meier法进行生存分析。
2.4. 结果
2.4.1. 疗效
随访截至2021年9月30日，总随访时间为2~12个月，中位随访时间为6个月；研究组总缓解率30%、疾病控制率70%均高于对照组的0%、40%，差异均具有显著统计学意义(P < 0.05)。随访结束后，中位PFS及中位OS均为达到，最长PFS已达8.5个月。见表2。
Table 2. Comparison of efficacy after treatment between the two groups
表2. 两组患者治疗后疗效比较
2.4.2. 肿瘤标志物水平
两组患者治疗前后肿瘤标志物水平对比：治疗前两组患者肿瘤标志物水平比较，差异均无统计学意义，尤其是CA153 (P = 0.53)；治疗后两组患者的肿瘤标志物水平均较前降低，且具有统计学意义(P < 0.05)。见表3。
Table 3. Comparison of tumor marker levels before and after treatment between the two groups
表3. 两组患者治疗前后肿瘤标志物水平比较
2.4.3. 不良反应发生率
两组患者治疗相关不良事件总发生率为80%，其中最常见的不良反应为白细胞下降、甲状腺功能减退、皮疹、上呼吸道感染、肺部炎症等。不良反应以1~2级为主，≥3级不良事件发生率为20%。对所有不良反应进行对症处理，均在可控制范围内。见表4。
Table 4. Incidence of adverse events in the two groups
表4. 两组患者不良事件发生率
2.5. 讨论与总结
肿瘤免疫治疗已成为肿瘤治疗的第四大支柱，与手术、化疗、放疗相辅相成 [6]。近年来，免疫治疗正在彻底改变多发性实体瘤的治疗局势。其中备受关注的免疫检查点为PD-1/PD-L1，它是表达于多种肿瘤表面的共抑制分子，阻断PD-1/PD-L1途径的治疗已经成为癌症免疫治疗的焦点。PD-1属于免疫抑制性受体的跨膜蛋白，拥有PD-L1和PD-L2两种结合配体 [7]，两者的表达并不相同，PD-L1在体内的作用远超过PD-L2。正常情况下，PD-1在T细胞受到炎症信号刺激后被诱导产生，并且在以感染和肿瘤为主的多种外周组织中限制T细胞的功能，由此可限制免疫反应的放大和持续时间，从而避免正常组织的损伤 [8]。同时PD-L1在乳腺癌、肺癌、黑色素瘤等多种肿瘤中处于高表达状态，当PD-1与其配体PD-L1结合后，抑制肿瘤抗原特异性T细胞的活化，抑制T细胞受体的信号传递，下调一些抗凋亡分子和促炎因子的表达，同时可影响细胞周期，为肿瘤细胞逃避机体免疫杀伤，从而让肿瘤细胞能在机体内无限增殖。在细胞及动物实验中均证实PD-L1的表达有利于肿瘤的发生和发展，诱导抗肿瘤T细胞的凋亡。
由于TNBC中存在明显的基因不稳定性，相对其他类型的乳腺癌而言有较强的免疫原性 [9]，因此越来越多的学者探索通过免疫检查点来解释肿瘤的免疫逃逸。研究发现PD-L1在乳腺癌中有表达，且在TNBC中表达最高，同时表达水平与TNBC的恶性程度相关，因此在乳腺癌临床治疗方面PD-1/PD-L1抗体主要应用于针对TNBC的研究。IMpassion130作为一个III期实验研究，是首项在无法切除、晚期或转移性TNBC患者中评价靶向PD-L1-PD-1信号通路药物效果的研究。在主要分析中显示了阿特珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇作为晚期或转移性三阴性乳腺癌患者一线治疗较安慰组具有显著的无进展生存期获益。免疫联合化疗组的中位总生存期较对照组延长7个月 [10]。KEYNOTE522试验是首个前瞻性随机安慰剂对照的III期临床试验，在这项涉及既往未接受过治疗的早期TNBC患者的随机试验中，帕博利珠单抗联合化疗组在确定性手术时达到病理学完全缓解的患者百分比显著高于安慰化疗组。此结果与既往新辅助帕博利珠单抗治疗TNBC的研究结果一致 [11]。在KEYNOTE355实验中证明，在转移性三阴性乳腺癌患者中，与安慰剂化疗相比，帕博利珠单抗化疗显示无进展生存期显著改善且具有临床意义。表明在标准化疗基础上加用帕博利珠单抗作为转移性三阴性乳腺癌一线治疗的作用 [12]。
在此基础上本文研究了PD-1抗体替雷利珠单抗联合化疗在局部晚期/晚期三阴性乳腺癌中的疗效，结果表明替雷利珠单抗联合化疗组总缓解率30%、疾病控制率70%均高于对照组的0%、40%，差异均具有统计学意义(P < 0.05)，治疗前两组肿瘤标志物水平无明显差异，治疗后实验组较对照组降低明显，差异具有统计学意义(P < 0.05)。发现结果与之前实验一致，但本文的局限性在于样本量较少，可在条件允许情况下扩大样本量继续研究。
虽然免疫治疗为TNBC的治疗提供了新的思路，但是免疫治疗单药有效率较低，必须联合治疗，目前花费较高，尚不能成为大众所能共同接受的治疗方案。虽然其严重不良反应发生率较低，但还是存在危及生命的重度或罕见不良反应，因此需要我们在用药过程中，应随时警惕不良反应的发生，及时给予治疗措施。
NOTES
*第一作者。
#通讯作者。