1. 引言
痛风即环境、遗传双重因素作用下形成的多基因遗传性疾病，因尿酸排泄减少和嘌呤代谢紊乱造成血尿酸升高，其中关节及其周围组织沉积大量尿酸盐结晶，引发急性炎症反应，后期出现关节障碍或畸形，当尿酸盐沉积于肾脏则会出现痛风性肾病。相关研究指出 [1] [2]，遗传占据原发性高尿酸血症及痛风近60%，由一系列易感基因参与其中，分别为尿酸代谢/排泄以及炎症或调节炎症两大基因，对此，本文则从多方面展开总结分析，现综述如下：
2. 与尿酸合成有关基因
2.1. PRPS
Kelley WN [3] [4] [5] 等研究者认为，磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRPS)是原发性高尿酸血症及痛风重要易感基因。其中5-磷酸核糖与ATP被PRPS催化后生成5-磷酸核糖-1-焦磷酸(RPPP)，ADP与CDP浓度会调节该物质活性。一旦PRPS出现突变则不会受GDP或ADP反馈抑制，此时细胞会RPPP浓度则会不同程度升高，嘌呤核苷酸浓度也会因此增加，造成嘌呤核苷酸分解产物尿酸增加。一般哺乳动物中PRPS基因编码中的PRPS1、PRPS2、PRPS3三个高度同源蛋白，其中PRPS1、PRPS2会在所有组织中具有表达特征，PRPS3单单在睾丸中具备表达特性。
2.2. HGPRT
刘景芳 [6] 等研究者认为，次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)是与尿酸合成的易感基因。嘌呤会对合成途径中的关键酶进行补救，在人类各个组织胞质中有着相对广泛的存在。HGPRT功能即将次黄嘌呤和乌嘌呤分别转化为雌黄苷酸与鸟苷酸，二者对磷酸核糖焦磷酸(PRPP)合成1-氨基-5-磷酸核糖形成抑制，有效控制雌黄苷酸自发合成速度。该反馈抑制作用会因HGPRT因基因缺陷降低其自身活性而有所减弱，甚至直接消失。嘌呤会因次黄苷酸与乌苷酸的生成量减少而加快速度，提升终末产物尿酸浓度，引发高尿酸血症。
2.3. GSTs
杨晨 [7] [8] 等研究者认为，谷胱甘肽转移酶(GSTS)是与尿酸合成的易感基因。GSTs是人体内具有解毒功能的蛋白超基因，该酶活性因GSTs发生基因突变时而不断增高，此时迫切需要磷酸戊糖提供还原酶利用的NADPH，正因如此造成5-磷酸核糖生成不断增加的同时会在此过程中生成大量5-磷酸核糖焦磷酸，5-嘌呤核苷酸因磷酸核糖-1-焦磷酸加速生成，造成大量嘌呤代谢产物尿酸。
3. 与尿酸排泄有关基因
原发性高尿酸血症中，尿酸排泄异常占据90%左右。一般尿酸排泄通过肾脏随尿和肠道随粪便两大途径排出。其中前者是最为重要的排除途径，该途径能排出近70%左右尿酸。当肾脏出现疾病时则会减少尿酸排泄，造成血尿酸升高，引发痛风。
3.1. ABCG2
王英楠 [9] [10] 等研究者认为，ABCG2基因在尿酸排泄中发挥重要作用。所谓ABCG基因即经GWAS明确的一种痛风易感基因类型，往往在近端肾小管上皮细胞、肝脏、小肠上皮细胞、膀胱等组织质膜具有显著表达。该基因可转录出ATP结合转运蛋白。ABCG2在近端肾小管表达体现在负责肾小管尿酸分泌层面。国外相关研究指出，血尿酸与ABCG基因有着紧密联系。通过男性痛风患者血DAN测序以及对ABCG2基因中遗传多态性Q141K、V12M、Q126X进行鉴定得知，有70%左右的痛风患者存在不同程度的ABCG2功能障碍，说明痛风发生几率与ABCG2、141K、126X等基因有着紧密联系，所以在评估痛风风险时可参考ABCG2功能障碍程度。
3.2. URAT1
王泽 [11] [12] 等研究者指出，尿酸盐转运蛋白(URAT1)是肾脏一种较为特殊的尿酸盐转运蛋白。该物质会受血尿酸水平调节影响。人的肾脏能有效反映URAT1的mRNA特异化表达。经免疫组化分析得知，在肾皮质近端小管的上皮细胞管腔侧区域存在URAT1，该表达并未出现在远曲小管。其中URAT1在和多种类型单价有机阴离子、个别无机阴离子进行交换达到地少量分泌和重吸收尿酸目的。借助转染技术在非洲爪蟾属卵母细胞中植入URAT1cDNA发现，尿酸盐转运蛋白表达相对稳定，最重要具有尿酸盐转运功能。同时在脂质双层中插入经重组后的URAT1蛋白将其放置于均质尿酸盐溶液当中，发现指挥脂质双层内外存在显著的电势改变现象，反之，若URAT1蛋白基因有所缺少时则不会存在电势改变。通过上述分析得知，URAT1具备高选择性转运鸟盐酸的离子通道活性。URAT1经小管腔中尿酸和胞内阴离子相互交换后，对肾小球滤液中的尿酸进行二次吸收。
4. 与炎症有关痛风基因
冯文文 [13] [14] [15] 等研究者认为，原发性高尿酸血症及痛风等炎症基因和NLRP3有关。其中NLPR3炎症复合物由ASC/PYCARD、NLRP3、capase-1组成。是一种多蛋白复合体，上述三种单独存在时则不会引发炎症反应，集聚成炎症复合体后且被激活后可放大自身炎症效应，引发急性痛风性关节炎。近年来，痛风基础研究的核心问题即MSU如何激活NLRP3，国内外研究多集中在组织蛋白酶和活性氧两种途径，经动物实验研究证实得知，小鼠及内皮细胞NLRP3炎症会因高尿酸而被激活，导致炎细胞因子IL-1β及IL-18分泌增多，引发细胞炎症反应。然而高尿酸无法造成NLPR1炎症小体被激活，同时，也有研究指出，大鼠心肌细胞会因高浓度可溶性尿酸而受到损伤，引发炎症。
总之，原发性高尿酸血症及痛风是一种多基因遗传类疾病，其中原发性痛风遗传易感性由一系列参与痛风发病易感基因组成，由于基因表型相对复杂且受不同遗传、环境因素等相关作用影响，造成高尿酸血症与痛风病因、发病机制研究存在难度。本文总结能清晰了解高血酸血症以及痛风基因学研究，以促进临床医师对该病发病机理的理解，为实现精准医疗提供参考依据。除此之外，通过研究高血酸血症与痛风遗传方式及其致病易感基因筛选等虽取得相应成果，然而在实际研究中仍然存在较多需解决的问题。但始终相信，随着分子流行病学、分子生物学、遗传学、病理学、分子遗传学等理论与技术等的快速进步，对高尿酸血症和痛风易感基因研究必然会取得丰硕成果，为临床研究提供参考。
基金项目
福建省教育厅2020年度福建省中青年教师教育科研项目(JAT200226)。