1. 前言
创伤是40岁以下人群的主要死亡原因，约占所有死亡的10%，全球每年发生颅脑创伤(traumatic brain injury, TBI)的人数超过5000万人 [1] [2]。在美国，每年估计有170万人经历创伤性脑损伤，导致140万人急诊，27万人住院，5.3万人死亡 [3]。TBI后最初的几个小时，有38%~51%的TBI患者发生进展性出血性损伤(progressive hemorrhagic injury, PHI)，发生PHI的患者其预后不良的风险增高 [4]。迄今为止，对PHI的发生机制有一系列研究，特别是在凝血功能方面。PHI可分为凝血相关的PHI和正常凝血PHI，TBI后一部分发生凝血相关PHI的原因是急性创伤性凝血病(acute traumatic coagulopathy, ATC)导致的 [4]。研究表明ATC与PHI相关，并增加致残率和死亡率 [1]。这一机制的明确对提供可能有效的临床干预和良好的预后结果至关重要。本文就PHI和ATC之间的关系进行综述，讨论可能的预测因素和治疗方法。
2. 进展性出血性损伤
2.1. 进展性出血性损伤定义
目前，不同研究中对于TBI后发生PHI尚无统一定义。自1891年Bollinger首次将其记录为“继发性颅内血肿”以来，TBI后发生PHI经历了各种各样的描述术语，包括迟发性外伤性颅内血肿、颅内进行性出血、颅内挫伤出血进展和颅内出血进展等 [5]。其中，每种定义都侧重于不同的分子机制和进展过程。帅俊坤等 [6] 将PHI定义为：TBI后的几个小时到数天内，头颅CT复查出现新的出血灶或原有的出血灶明显扩大25%或更多。外伤性迟发性颅内血肿和外伤性进展性颅内血肿这两个概念也应统一包含在PHI中 [7]。
2.2. 进展性出血性损伤发生机制
目前对于TBI后PHI发生的解释较为认可的有三种：1) 初次TBI时颅内微血管的持续破裂出血 [4]。2) 头颅受到冲击时微血管未破裂，微血管中的机械敏感分子过程被激活，导致微血管发生延迟性结构破坏引发TBI后PHI的发生 [4]。3) TBI患者在初始高凝血状态后炎症反应被激活引起具有兴奋性的毒性物质释放，以及初始出血中分解产物的增加，从而发生低凝血状态导致PHI发生 [4] [8]。
PHI可能是由于磺酰脲受体1 (sulfonylurea receptor 1, SUR1)的上调激活毛细血管内皮细胞上的非选择性阳离子通道(nonselective cation channel, NCCa-ATP通道)，引发内皮细胞死亡导致毛细血管壁完整性破坏，当SUR1作用减弱后，毛细血管内皮细胞NCCa-ATP通道将继续被特异性蛋白1 (specificity protein 1, Sp1)和核因子-KB (nuclear factor-kappa B, NF-kB)激活，从而在TBI创伤半暗带的毛细血管中继续上调，这一现象在TBI发生24 h后损伤区的大脑皮层和皮层深部的底层结构中尤为显著。同时，运用格列本脲阻断SUR1后TBI后PHI的发生率降低也证实了这一假说 [9]。
2.3. 进展性出血性损伤危险因素
PHI是一种继发性脑损伤，许多研究证明高龄、受伤至首次CT时间、凝血–纤溶指标异常、合并其他脑损伤类型、入院时GCS评分、24 h内GCS评分降低、D-二聚体 > 3 mg/L、首次CT颅内血肿量大于10 mL、蛛网膜下腔出血厚度 > 5 mm、基底池受压消失、首次CT出现混杂征或岛征等都是影响PHI发生的高危因素 [10] [11]。关于TBI后PHI发生的相关危险因素研究仍在不断更新、验证，危险因素研究有助于尽早的诊断PHI从而尽早提供有效的临床干预，减少不良预后的发生。
3. 创伤性凝血病
3.1. 创伤性凝血病的定义
发生TBI后，出现外伤性凝血功能障碍，死亡率增加，约有25%~40%的患者发生ATC [8]。针对这种发病率上的差异，主要原因是临床上对于ATC的诊断缺乏统一的标准，国际标准化比率(international normalized ratio, INR)、凝血酶原时间(prothrombin time, PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time, APTT)、血小板计数、纤维蛋白原含量、弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)、评分改良凝血病评分或d-二聚体升高，纤维蛋白原或FXIII降低，DIC评分升高，改良DIC评分或改良凝血功能评分升高，α-2纤溶酶抑制剂降低等超过20个不同的凝血功能障碍参数都应用于ATC的诊断中 [4] [12]。2016年的一篇专家共识中指出ATC的早期诊断标准为：实验室标准(其中一项)：1) PT > 18 s；2) APTT > 60 s；3) TT > 15 s；4) 凝血酶原时间比值(prothrombin time ratio, PTr) > 1.2 [13]。上述指标中凝血相关的实验室检查首先因入院手续办理、医嘱下达、临床护理、检验设备对血液标本的处理等程序步骤，使得普通的凝血指标检查不能及时反映活动性出血患者的真实状况，因需对TBI患者发展床旁快速检测技术弥补这一缺憾，国外最新粘弹性测试(TEG和ROTEM)诊断标准建议为：TEG30 min时纤溶蛋白分解率ly-30 > 3%，ROTEM 5 min凝块振幅CA5 ≤ 35 mm [14]。
3.2. 创伤性凝血病的发生机制
存在凝血功能障碍的TBI患者在入院时就有严重的临床表现，组织损伤和机体低灌注状态是ATC快速进展的主要因素 [15]。目前关于ATC的机制研究有很多，包括组织因子(tissue factor, TF)假说、纤溶亢进、创伤休克急性凝血功能障碍(acute coagulopathy of trauma shock, ACoTs)与激活蛋白质C、血小板减少、医源性凝血功能障碍等 [4] [16]。目前认为组织损伤、休克、酸中毒、血液稀释、低体温和炎性反应是ATC的6个关键启动因素 [13]。TBI后凝血异常的机制较为复杂，具有全身创伤性凝血障碍的共同特征 [15]。ATC发病和进展分三阶段：第一阶段是由于组织损伤导致的多种凝血途径急性激活，包括血小板聚集异常、纤维蛋白溶解等；第二阶段是创伤性休克病人液体复苏输入的胶体液和红细胞引起凝血因子急性稀释，造成血栓前的高凝状态，导致静脉血栓栓塞形成；第三阶段是当创伤性休克的病人液体复苏不成功时，机体内器官、组织呈持续缺氧状态，致使凝血功能出现异常 [16]。随着对ATC机制的不断研究，其中有些机制在TBI后发生PHI这一过程中发挥着重要的作用。
4. 进展性出血性损伤和创伤性凝血病的关系
4.1. 组织因子
TBI后PHI的发生与ATC相关，且合并PHI与ATC发生的患者其致残率和死亡率也随之升高 [1] [17]。TBI患者发生ATC导致PHI发生的主要原因是ATC引起机体的低凝状态，其最主要的机制是TBI患者发生ATC后所引起的TF释放、蛋白质C途径过度激活、血小板质和量的下降，导致PHI发生和临床不良预后的产生 [4]。
TF作为凝血系统中唯一在细胞表面表达的跨膜蛋白，在大脑中极为丰富 [15] [18]。生理情况下，直接与循环血液接触的血细胞和表皮细胞不表达TF，但约有0.5%的活化凝血因子VII (activated factor VII, FVIIa)处于活化状态，TBI患者暴露出TF，TF与FVIIa结合，形成TF/FVIIa复合物，启动外源性凝血途径；激活凝血因子X (coagulation factor X, FX)生成FXa，形成外源性凝血途径正反馈作用；同时，TF也可激活FIX、FX使内源性凝血途径和外源性凝血途径相互联系，相互促进 [15] [18]。该过程一旦失代偿可引起DIC的发生，消耗大量凝血因子，导致纤溶系统亢进，造成机体发生消耗性凝血障碍和低凝性出血，引起TBI后PHI的发生 [15]。此过程可由组织纤溶酶原激活物和纤维蛋白降解产物的升高、α2纤溶酶抑制剂减少来表示 [4]。然而，Oliveira等 [17] 研究对这一假说提出质疑，该研究显示无论是否达到ATC的诊断标准，所有研究组的TF水平都相似。
4.2. 蛋白质C
蛋白质C以酶原的形式存在于血浆中。当凝血酶离开损伤部位而与正常血管内皮细胞上的凝血酶调节蛋白结合后，可激活蛋白质C，后者可水解灭活FVIIIa和FVa，抑制FX和凝血酶原的激活，从而避免凝血过程向周围正常血管部位进展，预防TBI后PHI的发生 [19]。Epstein等 [20] 认为TBI患者损伤区域的低灌注状态和内皮细胞损伤引发蛋白质C的过度激活，抑制FVa和FVIa，降低纤溶酶原激活物抑制剂水平，使组织纤溶酶原激活物增加，导致纤溶水平增高及D-二聚体水平增加，降低凝血性，继而引发PHI。
4.3. 血小板减少
TBI患者发生TATC后血小板数量和质量缺陷均可导致PHI的发生 [4]。Juratli等 [21] 发现初始血小板计数 < 100 × 109/L的脑挫裂伤患者发生PHI的概率是血小板正常患者的5倍。Maegele [1] 认为血小板计数 < 175,000 mm3被认为是PHI的高危因素。但Oliveira等 [17] 认为血小板减少对TBI后PHI的发生影响上并无统计学意义，且高达90%的PHI患者血小板计数均正常。
4.4. 其他凝血参数
TBI患者APTT或PT或INR升高的发生率为1%到31%，造成这一差异的原因主要受测试时间和损伤严重程度的影响 [22]。凝血因子消耗20%以上，PT、APTT值才会延长 [23]。Juratli等 [21] 认为TBI患者的INR (>1.2)和APTT (>36 s)与PHI的发生并没有显著联系。
D-二聚体可以刺激单核细胞的合成和促炎细胞因子的释放，导致TBI患者颅内血肿量的增加和损伤区域水肿加重，进而引起PHI的发生 [4]。Tian等 [22] 对194名TBI患者进行研究，发现其中有84名患者D-二聚体 > 5 mg/L，此84名患者中发生PHI的概率为19.1%，灵敏度为72.8%，特异性为78.8%。同时，许多综述也总结出D-二聚体与TBI后PHI的发生显著相关 [4] [6] [24]。Jiu等 [4] 认为D-二聚体水平升高不仅能预测PHI的发生，还与TBI患者发生不良预后的结局相关。Juratli等 [21] 发现D-二聚体 ≥ 10,000 lg/L患者预后不良的风险显著增加。血浆纤维蛋白是参与止血和血栓形成的主要物质之一，研究发现：血浆纤维蛋白浓度与D-二聚体浓度显著相关，D-二聚体浓度越高血浆纤维蛋白浓度越低，纤溶亢进出血倾向越严重，越易发生进展性出血 [15]。
5. 进展性出血性损伤的预防
目前，对于TBI后PHI的发生并没有明确的预防治疗指南。PHI与ATC相关，TBI患者行损伤区出血控制和抗ATC为重点的治疗策略，可以达到预防PHI的发生 [4]。
重组活化凝血因子VIIa (recombinant activated factor VII, rFVIIa)。血液中rFVIIa通过受损血管壁与暴露的TF接触形成复合体，激活细胞表面FX提供有限数量的凝血酶和活化血小板，FVIII和FIX在活化血小板表面形成FVIII-FIX复合物，使FX活化，活化FX，产生大量凝血酶，使损伤区的血小板和FⅤ、FⅫ被激活，纤维蛋白原转化为纤维蛋白，导致血栓形成，起到局部止血作用 [25]。rFVIIa是一种安全、经济的方法，应用剂量为60~120 µg/kg时，可以快速纠正ATC，控制出血、亚临床出血和再出血，应用低剂量rFVIIa (20 µg/kg)还可以有效纠正TBI患者的凝血功能障碍，不增加血栓栓塞事件，并能更有效的防止PHI的发生 [25]。
ω3多不饱和脂肪酸(omega-3 polyunsaturated fatty acids, ω3-PUFAs)。ω3-PUFAs是人体必需的脂肪酸。α亚麻酸(α-linolenic acid, ALA)、二十碳五烯酸(Eicosapentaenoic acid, EPA)、二十二碳六烯酸(Docosahexaenoic acid, DHA)是ω3-PUFAs的3种重要成分 [26]。孙贺伟等 [26] 指出DHA可以在细胞膜水平上改善血–脑脊液屏障的功能。ω3-PUFAs有抗炎作用并且可修复细胞损伤，对TBI患者进行营养性的干预治疗，从而起到预防PHI发生的作用。
其他预防PHI的治疗措施如抗纤溶治疗、输注新鲜冷冻血浆(FFP)等，因受出血风险较高的限制，其疗效有待进一步研究。
6. 小结
TBI后发生PHI与ATC关系的主要机制仍在探索中，对入院时GCS评分轻、中度的TBI患者，尽早行凝血功能实验室检查。对存在ATC患者进行早期干预，预防PHI的发生，改善TBI患者的预后。
参考文献
NOTES
*通讯作者。