摘要: 本文采用单因素变量法研究了二甲硅油NF乳液喷涂时间、二甲硅油NF乳液浓度以及镀层烤制温度对镀层疏水角度的影响，初步获得制备疏水型药用玻璃瓶的最佳条件为二甲硅油NF乳液喷涂时间、二甲硅油NF乳液浓度以及镀层烤制温度分别为60 s、5%和250℃，此时镀层疏水角度最大为107˚。通过对最佳条件下获得的疏水型药用玻璃瓶进行微量元素溶出实验检测，结果表明，经过对药用玻璃瓶内壁进行疏水镀层处理后，玻璃中的重金属离子Pb、Cd、V、Se、Ni、Sb、Hg、Cu、Sn、Mo、As的溶出量均远远低于USP<232,233>、Ph.Eur.5.20、EMEA等重金属限度规定指导原则中的规定。对保证药品质量及保质期、提高药用玻璃包材的综合品质具有重要意义。通过进一步的完善工艺参数，为制备不同规格型号的疏水型药用玻璃包装瓶、降低或阻止玻璃中有毒有害微量元素溶出导致药物变质的不良结果提供参考。
Abstract:
In this paper, the effects of spraying time of dimethicone NF lotion, concentration of dimethicone NF lotion and coating baking temperature on the hydrophobic angle of coating were studied by single factor variable method. It was preliminarily obtained that the best conditions for preparing hydrophobic pharmaceutical glass bottles were spraying time of dimethicone NF lotion, concentration of dimethicone NF Lotion and coating baking temperature of 60 s, 5% and 250˚C, respectively. At this time, the maximum hydrophobic angle of coating was 107˚. Through the test of trace elements dissolution in the hydrophobic medical glass bottle obtained under the best conditions, the results show that after the hydrophobic coating treatment on the inner wall of the medical glass bottle, the dissolution of heavy metal ions Pb, Cd, V, Se, Ni, Sb, Hg, Cu, Sn, Mo and As in the glass are far lower than usp, ph.eur 5.20. EMEA and other guidelines for heavy metal limit regulations. It is of great significance to ensure the quality and shelf life of drugs and improve the comprehensive quality of pharmaceutical glass packaging materials. By further improving the process parameters, it provides a reference for preparing hydrophobic pharmaceutical glass packaging bottles of different specifications and models, and reducing or preventing the adverse results of drug deterioration caused by the dissolution of toxic and harmful trace elements in the glass.
1. 绪言
玻璃包装材料因其透明性高、耐腐蚀性强、外观漂亮等优点被广泛应用于药品包装领域。为提高药用玻璃容器的澄清度，企业生产过程中常用三氧化二砷、三氧化二锑等作为澄清剂 [1] [2] [3] 。砷、锑、铅、锑等重金属元素会残留于药用玻璃包材中，在药物存储过程中会慢慢析出，继而可能会进入用药者体内。众所周知，这些重金属元素对人体伤害巨大，如砷随着药物进入人体后，会在人体各个器官部位蓄积，并不断损害人体消化系统、神经系统，日益累计还会引起皮肤癌变。长期接触会引起细胞和毛细管中毒，甚至诱发恶性肿瘤；而锑属于金属类毒物，随药物侵入人体后，会被消化道所吸收而无法排除体外，引起人体神经系统和心肌受损并有腔粘膜炎等症状 [4] [5] 。砷、锑、铅、镉不仅影响人体健康，而且影响药物的质量。针对种种弊端，全球各国均针对药用玻璃包材中的各种微量重金属元素制定出相关数字化控制指标 [6] ，我们国家针对直接接触药品的包装材料和容器标准中对各类药用玻璃容器中砷、锑等重金属元素的溶出量也均做出了限度规定 [7] 。
由于药用玻璃瓶自身有毒有害微量元素的溶出现象往往又是导致药物变质、药效下降，甚至产生相反药效，严重威胁着用药安全，研发可阻止或减少药用玻璃包材中微量重金属元素溶出的方法具有重要的科技和社会价值。本论文通过在药用玻璃瓶内壁烤制一层二甲基硅油疏水层 [8] ，在药物存储过程中，起到减少或阻止玻璃中有毒有害微量元素溶出到药物中，导致药物变质、甚至产生负面药效的不良结果。
2. 实验部分
2.1. 主要试剂及仪器
主要试剂：道康宁® 365 35%二甲硅油NF乳液、无水乙醇、冰醋酸均为分析纯，(高、中、低)硼硅药用玻璃瓶为安徽华欣药用玻璃制品有限公司提供的工业品，新制备去离子纯化水。
主要设备：超声波清洗机CL-80TH (济南克林自动化设备有限公司)、烘箱101A-1 (苏州同福烘箱制造有限公司)、接触角测量仪JC2000D7 (上海中晨数字技术设备有限公司)、富林超声雾化器W001 (福州广悦贸易有限公司)
2.2. 疏水型药用玻璃瓶制备及后处理
将药用玻璃瓶放入超声波清洗机中，加入去离子纯化水，在50℃、40 KHz条件下，清洗5分钟，取出，依次用无水乙醇、去离子水清洗，在110℃烘干。
将稀释到指定浓度的道康宁® 365 35%二甲硅油NF乳液，经雾化器雾化、间歇式喷涂的方式，将乳液喷涂到清洗烘干后的药用玻璃瓶内壁，喷涂结束经室温晾干，置于烘箱中，在指定温度下进行烤制镀层，即可得到内壁疏水化的药用玻璃瓶(图1)。
Figure 1. Comparison diagram of surface hydrophobic treatment of medicinal glass bottle before (a, θ = 35.5˚) and after treatment (b, θ = 107˚)
图1. 药用玻璃瓶内壁疏水处理前(a，疏水角35.5˚)、后(b，疏水角107˚)对比图
2.3. 内壁疏水型药用玻璃瓶量元素溶出实验
以本论文最佳工艺条件得到的药用玻璃瓶作为研究对象，委托肖特新康药品包装有限公司检测室进行微量元素溶出实验检测。
3. 结果与讨论
3.1. 不同制备条件对镀层疏水角度的影响
采用单因素变量法研究了二甲硅油NF乳液喷涂时间(图2(a))、二甲硅油NF乳液浓度(图2(b))以及烤制温度(图2(c))对镀层疏水角度的影响，得到内壁疏水化的药用玻璃瓶。由图2(a)结果可知，随着二甲硅油NF乳液喷涂时间的逐步延长，镀层疏水角度不断增大，当二甲硅油NF乳液喷涂时间达到60 s时，镀层疏水角度为107˚，进一步延长时间，镀层疏水角度呈现下降趋势，即二甲硅油NF乳液喷涂时间最佳时间为60 s。所用二甲硅油NF乳液浓度对镀层疏水角度的影响结果如图2(b)所示，在所采用的二甲硅油NF乳液浓度范围0.1%~10%区间内，镀层疏水角度呈现先升后降现象，当二甲硅油NF乳液浓度为5%时，镀层疏水角度最大为107˚，表明二甲硅油NF乳液浓度太大或太小都是不利于的。进一步研究烤制温度(图2(c))改变对镀层疏水角度的影响发现，在所研究的温度100℃~300℃区间内，镀层疏水角度随着烤制温度由100℃增大到250℃时，镀层疏水角度也随之逐步增大并达到最大值107˚，当把烤制温度升到300℃时，镀层疏水角度降至102˚。
(a) Spray time, (b) Concentration of dimethicone NF lotion, (c) Baking temperature。
Figure 2. Effect of different conditions on hydrophobic angle of coating
图2. 不同制备条件对镀层疏水角度的影响
由上述实验结果可知，在本论文的研究范围内，镀层疏水角度最大为107˚时，二甲硅油NF乳液喷涂时间(图2(a))、二甲硅油NF乳液浓度(图2(b))以及烤制温度(图2(c))分别为60s、5%、250℃。即此条件为制备疏水型药用玻璃瓶的最佳条件。
3.2. 镀层对药用玻璃瓶微量元素溶出结果的影响
以本论文最佳条件得到的疏水型药用玻璃瓶为研究对象，进行微量元素溶出实验。根据提取实验结果对内壁疏水型药用玻璃瓶的微量元素的提取进出进行检测并评估，通过罐装不同pH、离子强度、离子种类等模拟药液在特定条件下检测相关项目。
由表1~6可知，所研究的在罐装不同的pH、离子种类、离子强度等模拟药液在特定条件下，提取溶液中重金属离子Pb、Cd、V、Se、Ni、Sb、Hg、Cu、Sn、Mo、As的浸出量均非常低，远远低于USP<232,233>、Ph.Eur.5.20、EMEA重金属限度规定指导原则中的规定的限制；同时，As的含量符合USP<211>限制不超过0.1 mg/L的标准。由此可见经过对药用玻璃瓶内壁进行疏水镀层处理后，可有效降低玻璃中微量元素的溶出，对保证药品质量及保质期、提高药用玻璃包材的综合品质具有重要意义。
4. 结论
本论文初步研究了内壁疏水型药用玻璃瓶的制备，采用单因素变量法研究了二甲硅油NF乳液喷涂时间、二甲硅油NF乳液浓度以及镀层烤制温度对镀层疏水角度的影响，初步获得制备疏水型药用玻璃瓶的最佳条件为二甲硅油NF乳液喷涂时间、二甲硅油NF乳液浓度以及镀层烤制温度分别为60 s、5%和250℃。通过对最佳条件下获得的疏水型药用玻璃瓶进行微量元素溶出实验检测，结果表明，经过对药用玻璃瓶内壁进行疏水镀层处理后，玻璃中的重金属离子Pb、Cd、V、Se、Ni、Sb、Hg、Cu、Sn、Mo、As的溶出量均远远低于USP<232,233>、Ph.Eur.5.20、EMEA等重金属限度规定指导原则中的规定。对保证药品质量及保质期、提高药用玻璃包材的综合品质具有重要意义。
NOTES
*通讯作者。