人工智能在前列腺癌早期诊断中的研究进展

Research Progress of Artificial Intelligence in Early Diagnosis of Prostate Cancer

摘要: 目前，前列腺癌早期诊断主要依赖于多参数核磁共振(Multiparametric Magnetic Resonance Imaging, mpMRI)的图像鉴定以及Gleason分级上，但由于临床医生主观差异导致前列腺癌的诊断不足或过度诊断，因此前列腺癌诊断效能亟需提升。人工智能(artificial intelligence, AI)，尤其是机器学习和深度学习近年来在医疗领域得到快速发展。因此本文综述了AI技术在前列腺癌早期诊断的研究进展。首先概述了AI技术的相关研究方法，其次综合分析了AI技术在前列腺癌mpMRI行病变检测及分类以及前列腺活检后Gleason分级中的研究进展，最后阐述了AI在医疗领域的未来发展方向。

Abstract: At present, the early diagnosis of prostate cancer mainly relies on the image identification of Mul-tiparametric Magnetic Resonance Imaging (mpMRI) and the Gleason classification. However, there is an urgent demand to improve the diagnostic efficacy of prostate cancer because of subjective dif-ferences among clinicians leading to under- or over-diagnosis of prostate cancer. Artificial intelli-gence (AI), especially machine learning and deep learning, has developed rapidly in the medical field in recent years. Therefore, this paper reviews the research progress of AI technology in the early diagnosis of prostate cancer. First, the related research methods of AI technology are summa-rized, and then the research progress of AI technology in mpMRI lesion detection and classification of prostate cancer and Gleason grading after prostate biopsy is comprehensively analyzed. Finally, the future development direction of AI in the medical field is expounded.

1. 引言

据估计，2020年全世界有140万新发癌症病例，前列腺癌是全世界男性中第二常见的恶性肿瘤 [1]。尽管前列腺癌的发病率很高，但与前列腺癌有关的死亡仅占所有癌症死亡的11%。前列腺癌所有分期的五年生存率均超过98% [2]。针对前列腺癌的高患病率，准确区分侵袭性和非侵袭性前列腺癌可有效避免过度医疗。大量证据表明，以多参数磁共振成像(Multiparametric Magnetic Resonance Imaging, mpMRI)为基础的途径在检测临床非显著性前列腺癌(Clinically insignificant prostate cancer, csPCa)和避免不必要的活检方面都是有益的 [3]。对于未进行活检的男性和活检阴性的患者，欧洲泌尿外科协会指南建议在进行前列腺活检前行mpMRI检查 [4]。并且通过前列腺成像–报告和数据系统(Prostate Imaging-Reporting and Data System, PI-RADS)分类可使前列腺mpMRI的解释标准化 [5]。然而，尽管mpMRI途径有其优势，但由于阅片人的临床经验及知识储备存在差异，其检测csPCa的准确性仍然有限 [6]。此外，前列腺癌穿刺活检的病理诊断和gleason分级对于前列腺癌患者的临床诊断和治疗起着不可磨灭的作用，临床上常根据Gleason分级进行诊断及制定后续治疗方案。然而，病理学家分级分期的主观差异可能会导致对前列腺癌的诊断不足或过度诊断 [7]。因此，优化前列腺癌早期诊断效能是当前亟需解决的。

AI是一种根据所提供数据执行认知任务以实现特定目标的能力。在医学领域，AI的应用涉及到多个学科，其中主要包括放射学、病理学以及各种视觉任务 [8] [9]。本文将从AI结合mpMRI检测诊断前列腺癌、AI在前列腺癌活检和Gleason分级中的应用以及AI在前列腺癌中的未来发展方向三个方面进行综述。

2. AI技术概述

AI是计算机科学的一个分支，包含学习技术和算法的各种子集，涉及机器学习、计算机视觉、自然语言处理、语音识别、专家系统、推荐系统、进化计算等多个技术领域 [10]。机器学习(Machine learning, ML)是AI重要的技术分支，主要通过计算机算法对大量已知的数据构建合适的模型，并根据此模型对新的样本数据做出结果预测。大多数的ML算法为统计数学模型，将大量数据样本的原始变量通过模型预测映射到结局变量中(即“标签”)。算法经过优化，在一个称为“训练”的过程中，能够通过分析明确的特征来预测标签 [11]。例如，在预测前列腺组织的组织病理图像的等级的分类器中，样本是数字化的病理切片，特征是其观察到的颜色像素值，而标签则是扫描图像中的组织格里森分级。

机器学习分为监督学习和无监督学习 [11]。监督学习是预测已有的标签数据集在新的数据的结果，通常被用来估计风险，比如指导房颤的抗血栓治疗以及在肥厚型心肌病中植入自动植入式除颤器等的风险评估 [12]。与之不同的是，无监督学习指在无原始变量的情况下根据数据的特征将样本进行标签分类。此类算法通常能够纳入大数据集，并以独特的方式理解数据特征之间的复杂关系。例如，通过统计T淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞的数量可以观察到是否有反复出现的细胞组成模式。反过来又可能提示潜在致病机制，并指导治疗方法的探索 [13]。经典的机器学习算法包括线性和逻辑回归，支持向量机(support vector machine, SVM)和决策树、随机森林等 [14]。

深度学习(Deep learning, DL)是机器学习的一个子领域，由Hinton等 [15] 于2006年提出。它主要侧重于使用多层神经网络算法进行预测，其中作为多层神经网络算法之一的卷积神经网络(convolutional neural network, CNN) [16] 在数字图像和模式识别中广泛应用。CNN被赋予原始图像作为输入，并通过训练过程学习基本特征，是DL的一个范畴。CNN由多层组成，第一层输入通过层层算法到输出最后一层的标签结果。CNN的一个重要特征是反向传播，这涉及到从一个已知的最终结果(输出到输入)通过小的、反复的调整来训练模型，以确保产生的标签或预测更准确地描述最终结果。在过去的10年中，不同的DL方法被提出并应用于医学图像分析 [17] [18] [19]、术中成像 [20] 和基因组学 [21] 等医学领域。

3. 基于磁共振成像诊断前列腺癌的AI

近年来，MRI在检测前列腺病变中发挥着重要作用，其准确率正在逐步提高。mpMRI通过提供所需的软组织对比剂，进而检测和定位可疑的前列腺病变并提供相关组织解剖、功能和特征等信息。最重要的是，它可以检测出“有临床意义的”前列腺癌：即格里森评分 ≥ 7和/或肿瘤体积 > 0.5 cm³的前列腺癌 [3]。因此，mpMRI因其检测的高灵敏度在前列腺癌诊断中愈发重要，其需求量也大幅增加。此外，判读具有挑战性的病例和减少观察者之间对结果的高争议率是前列腺癌MRI仍然面临的挑战。2015年，第二版前列腺成像报告和数据系统(PI-RADS.v2) [5] 的发布为放射科医生阅读和解释前列腺癌mpMRI提供了指南。在过去的10余年里，随着ML以及DL算法在放射组学领域迅速发展，基于ML或DL算法的计算机辅助诊断(Computer Aided Diagnosis, CAD)系统已被应用于减少前列腺癌mpMRI解释中的差异。CAD系统在基于MRI的前列腺癌诊断中最常见的作用是病变检测和分割以及病变分类 [22]。早期研究表明，与PI-RADS相结合，精确的CAD系统可以增加评价者之间的可靠性(AUC从0.86增加至0.95) [23]，并改善mpMRI读数和解释的诊断准确性(平均准确率0.81增加至0.87) [24]，临床前景巨大。

3.1. 病变检测

前列腺病变的检测以及定位是基于ML和DL算法的计算机辅助诊断的新兴研究热点之一，它可以大幅度提升放射科医师的诊断效率，缓解放射科医师紧缺的压力。此外，基于AI的CAD系统还可以提高可重复性和准确性，是病变分割、分类、病理分级的基础。

在病变检测方面，几项研究在严格执行算法的基础上显示出优异的成果 [25] [26] [27]。Cao等人 [25] 使用了一种回顾性注释的整体组织病理学(whole-mount histopathology, WMHP)病变训练的DL算法(Focal-Net)来检测病变，并将病变分为六个等级组：正常组织组、国际泌尿科病理学会等级组1 (International Society of Urological Pathology grade group, ISUP)至ISUP 5。在交叉验证的设置中，以每个患者存在一个假阳性病变为代价，卷积神经网络显示出87.9%的敏感度，特异度为50%。Yang等人 [26] 在基于前列腺穿刺靶向活检的算法中，其检测的敏感度高达92%。Schelb等人 [27] 通过生成癌症概率图和应用阈值概率来实现病变的检测。对于在算法训练期间被保留的测试队列中的csPCa病变的分割，Dice系数(从统计上衡量图像分割方法的相似性，范围从0到1，其中0 = 无重叠，1 = 完全重叠)达到了0.35。

3.2. 病变分类

近年来，许多ML和DL算法已被应用于MRI上可疑前列腺病变的分类。其任务是将人工标注的ROI分为两类或多类，如恶性组织与良性组织，临床显著性前列腺癌(csPCa)与临床非显著性前列腺癌(Clinically insignificant prostate cancer, cisPCa)之间的分类，或根据病变侵袭性(组织病理学分级)或csPCa的可能性(PI-RADS)进行多类分类。

基于ML算法都遵循一个类似的工作流程，MRI检查图像输入，主要为多参数序列可疑区域由专家读者手动或半自动地进行注释，并用于提取图像特征。输出是针对带注释的感兴趣区的两个类别的预测分数，例如恶性病变与良性病变。在大多数研究中，病变分类要么基于恶性(ISUP ≥ 1)和良性病变之间的分类，要么基于csPCa (ISUP ≥ 2)和cisPCa (ISUP 1)。

多项研究在展示病变分类的算法性能方面总体优于放射科医生基于PI-RADS的报告 [28] [29] [30]。Wang等人 [29] 开发的一种基于支持向量机的预测模型，其检测恶性病变与良性病变的接收器操作特征曲线下的区域面积(Area under the receiver operating characteristic curve, AUC) (0.95, [95% CI 0.923~0.976])，明显大于放射科医师的基于PI-RADs报告的AUC (0.878 [0.834~0.914])，p < 0.001。此外，Fehr等人 [30] 和Viswanath等人 [28] 开发的算法模型用于区分恶性病变与良性病变的AUC分别为0.96和0.97，这三项研究都采用了以整体组织病理学(WMHP)为参考标准的ML方法，并通过交叉验证来评估性能指标。值得注意的是，Wang等人 [29] 只注释了索引病变，这可能是AUC较高的原因。此外，多项研究对cisPCa和csPCa进行了分类 [25] [27] - [33]。其中，三项研究在测试集上评估了算法性能 [27] [33] [34]，Li等人 [34] 基于超声引导下的活检的注释结果训练ML方法，在测试集中病变分类性能的AUC为0.91，但其缺点是小体积前列腺肿瘤可能会被漏诊。Schelb等人 [27] 和Zhong [33] 等人都应用了DL方法，前者的灵敏度和特异性分别为59%和66% (基于六分法的概率阈值0.22)，后者为64%和80%。这两个指标与相应队列PI-RADS报告有着相似的性能。

Schelb等人 [27] 是唯一一组在基于病人的层面上报告分类算法性能的小组。在测试集中对于csPCa的检测，其敏感性为96%，特异性为31%。基于人工PI-RADS报告的敏感性为96%，特异性为22%。经训练评估T2加权和弥散磁共振成像的深度学习算法(U-Net)对csPca的检测与PI-RADS评估大体相似，并展现出支持mpMRI的临床解释的潜力。Audrey等人 [35] 开发了一种ProstAttention-Net算法模型，与既往参考模型相比，性能有所提高，并且其提出的注意力机制优于U-Net模型。能够对侵袭性不同的前列腺癌进行分割，在检测csPCa的分析中，该模型在整个前列腺病变假阳性率2.9%的情况下达到了69.0% ± 14.5%的灵敏度。总的来说，以上研究报告了前列腺病变检测的诸多算法，并展示出与传统基于PI-RADS的报告性能的不同。

4. AI技术在前列腺癌活检中的诊断和格里森分级的应用

数字图像分析的出现为提高组织形态学评估的数量和精度带来了希望。ML的出现，特别是DL，使计算病理学取得了快速进展 [36]。这种基于AI系统的数字图像分析在癌症检测和格里森分级方面显示出了较大潜力，并且有望解决病理学家之间主观诊断差异问题。

多项研究在早期进行了前列腺病变分级的尝试 [37] [38] [39] [40]。Litjens等人 [40] 首次尝试使用基于深度神经网络的技术来检测前列腺穿刺活检中的肿瘤。三年后，Campanella等人 [39] 报道显示：在独立测试数据集上检测癌症的AUC为0.991，在外部验证数据上的面积为0.943。此外，也有研究者在基于更大的数据集上做出了分级尝试，Campanella等人 [39] 的研究使用了一个大型病理图片数据集(n = 12,132张)来训练深度学习模型，只使用初始报告的诊断作为训练的标签，从而避免了大量人力的手工注释。同时，Perincheri等人对此算法进行外部验证后 [3] [38] 表明：该算法在99.3%的特异性水平上达到了97.7%的灵敏度。同年，Huang等人 [37] 开发的基于深度卷积神经网络的AI系统能够在像素级水平上高精度地区分前列腺癌和良性前列腺上皮及间质组织，受试者工作特征曲线下的面积为0.92 (95% CI, 0.88~0.95)。在像素级水平和切片水平的前列腺癌Gleason分级中，AI系统与病理学家取得了几乎完全一致的结果。

随着算法的不断优化，少数研究发现：AI系统可以同时进行癌症检测和格里森分级，并且其表现与泌尿病理专家相当 [41] [42] [43]。例如，Ström等人 [41] 通过来自以前列腺癌筛查试验为基础的STHLM3人群来训练AI系统，显示出平均成对线性加权kappa值为0.62。得出的结果在国际泌尿病理学会图像库分级参考小组的23位经验丰富的泌尿病理学家得出的参考值(0.60~0.73)的范围内。在第二项研究 [42] 中：对4712个活检样本进行训练的深度学习系统与三位泌尿科病理专家定义的共识参考标准保持了高度一致(二次kappa = 0.854)，高于国际病理学家小组的参考标准(kappa中位数 = 0.819)，并且优于2/3的普通病理学家诊断标准 [44]。最后，Nagpal等人 [43] 证明：对前列腺切除术样本(n = 1226)和活检样本(n = 524)进行训练的AI系统与泌尿系统专业病理学家的诊断结果的一致性明显高于普通病理学家的诊断结果(71.7% vs 58.0%)。当病理学家在研究环境中使用这两个AI系统时，AI辅助的病理学家能够与泌尿科病理学家小组达成更高的一致 [45]。Pantanowitz等人 [12] [46] 提供了基于AI的格里森分级的进一步证据，他们在外部验证数据上证明了区分格里森6分和格里森7分的AUC为0.941，Mun等人 [47] 最近也展示了AI格里森分级与病理学家在6664个活检样本训练的内部和外部测试数据中的一致性。所有这些研究的外部验证数据的AUC值波动在0.943到0.99 [41] [42] [43] [46] [47]，充分显示了AI系统在癌症检测的准确性。

相关病理学家将他们的专业知识与来自AI系统的反馈相结合，结果显示出了超越单个病理学家和系统的协同作用。尽管围绕AI辅助进行了大肆宣传，但病理学领域内关于这一主题的现有研究是较为有限。为了论证AI辅助病理学家进行前列腺活检分级的可行性及有效性，Bulten等人 [45] 研究证明：在全自动深度学习系统的辅助诊断下，观察员小组与专家参考标准的一致性显著增加(0.799 vs. 0.872; p = 0.019)。在87个病例的外部验证集上，该小组显示出与前列腺病理学国际专家小组的一致性显著增加(0.733 vs. 0.786; p = 0.003)。在这两个实验中，在群体层面上，AI辅助的病理学家优于无辅助的病理学家和独立的AI系统。这项研究充分显示了AI系统对格里森分级的潜力，但更重要的是，这是病理学家-AI发挥协同作用的一次勇敢尝试。

最近，各国泌尿外科研究中心组织了前列腺癌分级评估(Prostate cA Ncergra De Assessment, PANDA)竞赛 [48]。竞赛共有1290名开发人员参加，复制一种对10,616份数字化前列腺穿刺病理活检图像进行Gleason分级的最优AI算法。在美国和欧洲的外部验证集上，该算法与泌尿病理学专家达成了0.862 [0.840~0.884]和0.868 [0.835~0.900]的高度一致性及通用性。通过这场竞赛，我们明白了性能最佳的算法可以高精度地泛化多站点、国际人群和参考标准。用于训练和验证的大型和多样化数据集的好处是显而易见的。值得高兴的是，类似于大型全基因组关联研究联盟的倡议也正逐渐在组织病理学图像方面实践 [49] [50]。最终，通过提供对大型、精心策划的数据集的访问权限，并通过组织本次竞赛以促进团队之间的经验分享来促进联合开发，从而促进高性能AI算法的飞速发展。

5. 总结和展望

目前研究表明，mpMRI在Pca的诊断中发挥重要作用，但由于放射科医师的紧缺以及放射医生诊断的主观差异，导致前列腺诊断结果的准确性参差不齐。AI技术在前列腺癌早期诊断中的适用范围主要是前列腺病变检测、分类以及病理分级等。目前的AI系统已经可以与专业的放射科医生以及泌尿病理学家一样进行前列腺癌的早期诊断。同时，他们可以辅助放射科医生及病理学家获得与病变的检测、分类以及共识分级更高的一致性。通过各国研究者的共同努力，AI技术，尤其是ML和DL方法在改善前列腺癌mpMRI诊断性能以及基于活检的Gleason分级研究中展现出巨大潜力。

然而，AI技术纳入临床实践仍面临着严峻挑战。将ML和DL方法应用于前列腺癌诊断存在一些限制。首先，研究人群及数量、研究设计、算法特征以及结局指标等差异性使其难以进行荟萃分析；其次，每位研究者大部分利用自己收集的数据进行验证，在人群通用性及广泛性上得到一定程度限制。因此，未来的研究应集中在建立更大的数据集并针对实际临床问题对AI系统不断完善。值得注意的是，关于计算机诊断的可信度以及编程偏差会影响诊断效能的问题仍然存在。因此临床医生的主观判断、经验和常识仍将在未来的AI发展中发挥关键作用，以确保这些系统按预期运行并及时处理难以预测的后果。尽管AI系统应用于临床存在部分缺陷，但它对患者的诊断价值可能是巨大的。利用日益丰富的数据对前列腺癌进行早期诊断可以更好地预测预后和优化治疗。因此，AI系统辅助临床诊断前列腺癌值得进一步探索和研究。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。