亚临床甲状腺功能减退症与心血管疾病血栓形成相关性研究进展

Research Progress on the Correlation between Subclinical Hypothyroidism and Thrombosis of Cardiovascular Disease

摘要: 甲状腺功能与机体能量代谢和生长发育密切相关，并与多种心血管活动紧密相关。近年来的研究表明，甲状腺功能障碍患者的外周血抗凝指标存在明显异常，而凝血性能的改变与心血管疾病的发生发展有一定的相关性。亚临床甲状腺功能减退症(subclinical hypothyroidism, SCH)是介于临床甲减和正常人之间的过渡状态，目前对于不同程度SCH患者与心血管疾病血栓形成的相关性研究存在争议。本文就亚临床甲减与血栓形成的机制、冠心病危险因素的相关性及预后等最新进展做一综述。

Abstract: Thyroid function is closely related to the body’s energy metabolism, growth and development, and is closely related to a variety of cardiovascular activities. Studies in recent years have shown that there are obvious abnormalities in peripheral blood anticoagulation indexes in patients with thy-roid dysfunction, and the changes in coagulation properties are related to the occurrence and de-velopment of cardiovascular diseases. Subclinical hypothyroidism (SCH) is a transitional state be-tween clinical hypothyroidism and normal individuals. At present, there is controversy about the relationship between patients with different degrees of SCH and thrombosis of cardiovascular dis-ease. This article reviews the latest progress in the mechanism of subclinical hypothyroidism and thrombosis, and the correlation between coronary heart disease risk factors and prognosis.

1. 引言

SCH是一种常见的临床代谢性疾病，表现为促甲状腺激素(Thyroid Stimulating Hormone, TSH)升高，而血清游离三碘甲状腺原氨酸(free Triiodothyronine, FT3)、血清游离甲状腺素(free thyroxine, FT4)仍在正常范围内 [1]。甲状腺功能与机体能量代谢和生长发育密切相关，并与多种心血管活动紧密相关 [2]。大量临床研究显示，SCH与心血管事件的发生发展有关 [3]。SCH发病隐匿，症状轻微或模糊，甚至没有症状，诊断主要依赖于实验室检查结果，故经常容易漏诊。据相关文献报道，成年人的患病率在4%~10%之间，尤其以女性多见 [4]。有些研究发现，年龄在55岁以上的女性中，大约有10%患有无症状性亚临床甲状腺功能减退 [2]。即便甲状腺有关激素水平发生微量的变化也会对心血管系统产生不可忽视的影响 [4]。甲状腺激素分泌的减少可能会引起高血压，血液高凝和血脂升高 [5]，继而引起血管内皮受损和脂质沉积等病理改变。SCH与动脉粥样硬化斑块发生发展、血脂代谢异常、血管内皮功能失调等有关，增加了心血管病的风险和死亡率 [6] [7] [8] [9]。近几年的研究显示，外周血抗凝指数对甲状腺功能失调病人的外周血抗凝有显著的异常 [10] [11]，而血液凝固特性的变化与心血管疾病的发生发展有相应的联系。

2. 亚临床甲状腺功能减退症影响血栓形成的机制

目前，亚临床甲状腺功能减退症对血栓的形成机理主要有以下几个方面：1) 机体血管内皮功能障碍：内皮素-1 (ET-1)、血管性血友病因子(vWF)等是反映血管内皮损害的重要指标，导致血管舒缩功能异常。2) 血流缓慢或停滞：血管收缩功能降低，弹性下降，血管腔出现狭窄等。3) 血液的高凝状态：纤溶系统的紊乱、凝血抗凝机制异常以及凝血物质(血小板、血脂、凝血因子)的增多。SCH与以上各种因子之间的联系会加剧，从而对凝血和血栓产生更多的影响。

2.1. 亚临床甲状腺功能减退与血管内皮功能的相关性

甲状腺激素对血管的作用往往会造成血管的舒缩能力下降，降低血管阻力，维持正常的动脉重建。亚临床甲状腺功能减退似乎与内皮功能障碍密切相关 [12]。促甲状腺激素水平升高在血管内皮功能障碍的发生发展中起着关键作用 [8]。亚临床甲状腺功能减退时，TSH的升高会影响内皮细胞合成及分泌血管活性物质来局部调节血管，内皮细胞会分泌血管舒张物质(例如一氧化氮、前列环素及内皮衍生的超极化因子)以及使血管收缩的物质(例如ET-1、纤溶酶原激活物抑制剂1 (PAI-1))影响血管的调节。然而当血管内皮细胞由于各种原因受损时，上述的平衡则被打破，从而导致血管舒缩异常、凝血功能异常、诱导血栓的形成等 [13]。Taddei等 [14] 分析了血管内皮细胞功能在SCH患者与甲状腺功能正常人中有显著的差异，结果表明，SCH患者的内皮依赖性血管舒张功能明显降低，且与血清TSH水平呈负向关系。杨娜等 [6] 研究发现SCH合并冠心病患者的血清TSH水平与ET-1呈显著正相关性，与一氧化氮和血流介导的血管舒张功能呈明显负相关性。

2.2. 亚临床甲状腺功能减退与凝血功能、纤溶系统的相关性

甲状腺激素和受体之间的相互作用，会影响到机体的凝血系统。甲状腺激素通过改变纤维蛋白原(Fib)、D-二聚体、PAI-1、VWF以及凝血酶激活的纤溶抑制物(TAFI)来调节凝血与纤溶之间的平衡。胡静涛等 [15] 研究发现，SCH影响了凝血和纤溶间平衡，抗凝血酶活性下降，纤溶酶、Fib活性增强，血液高凝，使血栓发生的风险增加。PAI-1是纤溶系统的重要调控因素 [16] [17]，PAI-1具有调节血酶激酶功能，其水平增加，不但可以减少人体的纤溶活性，而且还可以引起纤维蛋白的不再溶解，使血液凝固，与动脉血栓的发生与再发密切相关。郑歌等 [18] 研究结果显示，重度SCH患者(TSH ≥ 10.00 mU/L)血浆中的PAI-1增加，表示重度SCH患者的纤溶活性较前降低，血栓容易形成。Fib是一种急性时相蛋白，内皮细胞可直接被破坏吸附在红细胞表面或沉积于血管壁，增加动脉血栓的发生率，加速了动脉粥样硬化 [19]。郑歌等 [18] 的研究发现，重度SCH组病人的Fib水平比轻度SCH组和对照组高。Muller等 [20] 研究表明SCH患者VII抗原在血液中浓度增加，提示激活的VII因子存在于血液中，尤其当TSH > 6 μIU/mL时更加明显，血液处于高凝状态，从而促进血栓形成。国外Rodondi N等 [21] 研究证实，SCH合并冠心病会导致病人的凝血机能异常，造成凝血酶原时间、部分活化凝血活酶时间显著缩短，进而导致内源性和外源性凝血途径激活，因此这些患者具有较高的凝血状态。殷小红 [22] 等人发现，不同严重程度SCH患者的凝血指标水平存在差异，重度SCH患者血液呈现高凝状态，并且血栓形成的风险增加。结果表明，亚甲减患者凝血功能改变对心血管疾病的产生起着重要的作用。

2.3. 亚临床甲状腺功能减退与血小板功能的相关性

血液中血小板的活化和聚集是冠心病发生的重要病理生理机制。可以判断血小板被活化的一些指标 [23] 包括血小板平均体积(MPV)以及血小板分布宽度(PDW)。Coceani M等 [24] 研究显示，亚甲减患者PDW和MPV值较正常对照组更高，证明SCH患者的血小板更容易被激活，血栓形成的风险明显增加，王旭东 [25] 及马冰 [26] 等研究结果与上述文献相符合。多项研究发现，SCH患者血流阻力高，直接可以说明形成血栓的可能性更高，而且血管内皮细胞损伤的程度更强，血小板异常激活的状态更加显著 [27] [28] [29]。近来另有国内外学者研究发现，亚临床甲状腺功能减退时患者血小板计数减少、聚集和凝集，Fib升高，因子VII水平和活性及PAI-1下降；其次，由于脂质的沉积使得血小板粘附到了受损的血管内皮上面，这会导致大量的血小板被激活、破坏、消耗，从而进一步刺激了骨髓造血功能的代偿性增生，产生了体积更大的大量新生血小板，其含有较多的致密颗粒，可以释放更多的生物活性物质，所以粘附、聚集功能较前增强，更容易促进血栓形成 [30] [31]，也更易发生心血管疾病。

3. 亚临床甲状腺功能减退与冠心病血栓形成的相关性

冠心病发生的初始阶段主要是冠状动脉的内皮受损。血管内皮受各种因素受损时可使冠状动脉血管收缩，促进凝血因子活动，血小板活化，引起血管内血栓的形成，是冠心病发生、加重的重要因素。有研究发现，SCH患者的内皮依赖性血管舒张功能显著比甲状腺功能正常组低，且内皮依赖性血管舒张和TSH程度呈负相关 [32]，因此，亚临床甲状腺功能减退可引起血管内皮功能障碍，影响血管局部调节，进一步导致了冠状动脉粥样硬化的发生发展。权晓慧等 [33] 研究证明，SCH可导致冠心病患者血管内皮紊乱，促进动脉粥样硬化的发展，增加了冠心病患者心血管风险。李彦博等 [34] 发现冠心病患者血小板消耗增加、MPV增高。MPV升高即血液中大体积血小板比例增高，大体积的血小板更年轻，在代谢和功能上更活跃，辅酶I、辅酶II、血小板III因子、糖原的含量增加，黏附力及聚集性增强，血栓更易形成。

4. 亚临床甲状腺功能减退与冠心病危险因素的相关性

4.1. 亚临床甲状腺功能减退与高同型半胱氨酸相关性

一些研究表明，血清同型半胱氨酸(HCY)是心血管疾病的独立危险因素 [35]。HCY是一种含巯基的氨基酸，可以在一定程度上反映血管内皮损伤，它可通过促进氧自由基和过氧化氢的产生而损害血管内皮，导致内皮细胞功能障碍，促使了动脉平滑肌细胞的增殖、迁移，同时活化血小板，最终引发动脉硬化 [36] 的发生及血栓的形成 [37]。王文斌等 [38] 研究的SCH患者中，结果发现其TSH和HCY之间有着显著正相关关系。申慧敏等 [39] 研究结果显示，治疗前的SCH患者FT3、FT4水平明显比治疗后患者及健康对照组要低，而治疗后TSH、HCY水平高于研究组及对照组，证实HCY与FT3、FT4呈负相关，与TSH呈正相关，由此可知，随着甲状腺功能的恢复，可有效改善SCH患者血清TSH、HCY、FT3、FT4水平的变化。钟善传等 [40] 研究发现，HCY升高对血管内皮细胞产生明显的损伤，并且对一氧化氮合成酶产生严重抑制作用，使血管内皮中含有的血管舒张因子数量较前减少，导致内皮细胞出现不同程度功能紊乱，从而使纤维蛋白酶产生过多、血小板聚集速度加快，促使形成血栓、心血管疾病发生的风险率增高。黄绵清 [41] 的研究进一步显示，SCH伴冠心病患者HCY水平比对照组明显升高，且血管硬化病变严重程度与HCY水平呈正相关，提示SCH可能是通过改变HCY水平，从而促使动脉硬化和冠心病的发生发展｡

4.2. 亚临床甲状腺功能减退与高血压的相关性

高血压显著增高了血管壁的压力，使动脉内膜过度拉伸并受损，导致血管变性，引起炎症反应，最终使内膜上的纤维增生、促进动脉血管斑块的沉积并增加冠心病的风险。T3及T4对冠状动脉有明显的直接影响，它们改变血管平滑肌细胞和血管张力，从而增加收缩压 [42]。已有的研究结果显示，亚临床甲状腺功能减退会导致动脉硬化使血管弹性下降、周围血管阻力增加，进而致使高血压发生 [43]。Yao K等 [44] 系统地回顾了SCH与颈动脉内膜中层厚度和肱动脉血流介导的血管舒张的相关性，共有27项临床研究，他们的最终结果显示亚临床甲减可以增加颈动脉内膜中层厚度，同时减少肱动脉血流介导的血管舒张。这表明SCH与动脉僵硬度增加、血管内皮功能受损和外周总外周阻力增加有关，均可引致血压上升。此外，在SCH的存在下，肾内血管发生收缩，肾血流量减少，肾小球滤过率下降，机体的内环境平衡被破坏，最终引起血压升高。上述情况出现血管弹性下降及血管阻力升高时，导致血液淤滞或缓慢，继而可能引起血栓形成。SCH可作为高血压的一项独立危险因素，给予TSH ≥ 10 μIU/mL的SCH患者临床干预后，对血压的减低、动脉粥样硬化进展的延缓具有一定的意义 [45]。

4.3. 亚临床甲状腺功能减退与高血脂的相关性

血脂代谢紊乱是冠心病其中的一项危险因素，血管病变的严重程度与血脂代谢异常呈正相关。甲状腺激素在血脂稳态中起重要作用，对心脏功能和外周血管系统的调节有重要意义。T3及T4改变了新陈代谢状况，增加了脂质的代谢 [46]。有研究发现，亚临床甲减合并冠心病患者的甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)水平均高于单纯的冠心病患者 [40]。甲状腺激素调节脂肪的合成、转运和降解 [47]，还可以增加骨骼肌脂蛋白酯酶的活性，加速血清TG清除并促进了TC产生胆汁酸，胰高血糖素和儿茶酚胺在组织中的敏感性相应增加，进一步促进了机体脂质的分解，当亚临床甲状腺功能减退时，上述功能的减弱最终会使血脂水平升高 [48]。Chin KY等 [49] 研究发现，SCH可诱使血清中脂肪含量上升，血液粘稠度增加，血流速度变慢，血液中Fib与血小板更易粘连，导致血栓形成。同时，血脂代谢紊乱又是血管内皮功能障碍和动脉斑块形成的重要危险因素，提示SCH可能导致冠心病的进展和加重。有研究表明冠心病合并SCH组的TG、TC、低密度脂蛋白(VDL)高于甲状腺功能正常的冠心病组患者 [50] [51]，高密度脂蛋白(HDL)却低于甲功正常的冠心病组患者，此外，TSH与TG、TC、VDL呈正相关性，与HDL呈负相关性 [52]，提示亚临床甲减可能是通过引起血脂的异常从而促进冠心病的发生发展。

5. 亚临床甲状腺功能减退与心血管风险及预后相关性

冠心病危险因素有很多，包括年龄、高血压、高脂血症、吸烟、高同型半胱氨酸血症、子痫前期、不健康饮食、个人压力大等，近年来，甲状腺功能减退患者的甲状腺激素水平的变化与冠心病之间的紧密联系日益受到重视。目前的研究发现，SCH与心血管疾病的死亡风险增加有关，尤其在TSH高于10 mIU/L的患者 [4] [53]。一项纳入4748例急性心肌梗死后行急诊介入治疗患者的研究，经过随访显示，TSH升高与此类患者术后预后不良紧密相关，是急性心肌梗死患者全因死亡的一个重要预测因子 [54]。最近一项队列研究对9020例成年人进行评估SCH与总体死亡率之间的关系，分析估计心血管疾病在亚临床甲状腺功能减退和全因死亡率之间的相关性中占14.3% [55]。国内曾祥川等 [56] 研究发现，SCH可以增加急性冠脉综合征患者的预后风险，血清TSH的水平程度可作为急性冠脉综合征患者不良预后的一项预测指标。Zhou XZ [57] 的研究发现，严重的SCH，与冠状动脉非钙化斑块相关，它是一种不稳定且脆弱的斑块类型，可导致主要的不良心血管事件。Rosário等 [58] 研究结果表明，年龄 ≤ 65岁且持续性SCH (至少5年)、TSH水平在7 mIU/L至10 mIU/L之间的女性患冠心病的风险更高。在TSH > 10 mIU/L的人群中，SCH与心血管事件及全因死亡相关这一风险的关联性更强，因此对此类患者进行适当的干预极有可能增加患者的他们的远期获益。

尽管有大量的证据证明SCH是冠心病的一项独立危险因素，但仍有许多截然相反的看法。Hyland等 [59] 研究发现，679例的且年龄 > 65岁未服用甲状腺制剂的持续性SCH患者中，对心血管事件死亡的风险进行了10年的调查，结果表明：持续SCH与心血管事件死亡的发生之间没有显著的关联，进一步按TSH水平划分，仍然没有证据表明SCH会导致心血管疾病的风险的增加，故得出了SCH与冠心病无显著相关性的结论。Legrys等 [60] 研究了绝经期妇女的SCH与心肌梗死(3663例)之间的关系，发现二者之间并没有相关性。Moutzouri [61] 等研究表明，SCH与心血管事件、死亡率或房颤进展无关，老年房颤患者和SCH并没有增加心血管事件的风险，因而推断SCH和心血管事件之间无任何显著的联系。

目前，对于不同程度SCH患者血栓的形成存在争议，需要通过更多的临床试验检测不同程度SCH患者血栓形成的各项检验指标及其相关的危险因素，可以评估潜在血栓的形成及合并其他疾病的风险，进而避免血栓栓塞事件及其他严重事件的发生。TSH的水平变化还受诸多因素的影响，如性别、年龄、血糖等因素，因此TSH对心血管系统疾病的作用机制有待进一步探索，防治血栓栓塞事件的发生与进展，为心血管疾病的防治提供策略。

基金项目

山东省医药卫生科技发展计划项目(2018WS474)。

NOTES

^*通讯作者。