减瘤性前列腺根治术临床预后分析

Clinical Prognosis Analysis of Cytoreductive Radical Prostatectomy

摘要: 目前转移性前列腺癌(Metastatic prostate cancer, mPCa)患者标准治疗方式为内分泌治疗，此类患者临床预后较差，已有研究证明mPCa患者行减瘤性前列腺根治术(cytoreductive radical prostatectomy, CRP)可以延长患者生存期、减少并发症等，但对于此手术的可靠性及价值仍有待商榷。在我国，部分PCa患者确诊时已进入远处转移阶段，本文综合国内外研究对转移性前列腺癌患者行减瘤性手术的临床预后进行初步探讨。

Abstract: Currently, the standard treatment for a patient with metastatic prostate cancer (mPCa) is endocrine therapy. In this case, the clinical prognosis is poor. It has been proved that cytoreductive radical prostatectomy (CRP) can prolong survival and reduce complications in mPCa patients, but the reliability and value of this surgery remain to be discussed. In our country, some PCa patients have entered the distant stage of metastasis when diagnosed. This paper preliminarily discusses the clinical prognosis of patients with metastatic prostate cancer undergoing tumor-reducing surgery based on domestic and foreign studies.

1. 前言

前列腺癌是目前世界范围内中老年男性最常见的恶性肿瘤之一。发病率亚洲国家小于欧美国家，但近年来亚洲国家发病率正逐年上升且增长幅度大于欧美国家 [1] 。根据Takahiro等 [2] 研究发现这种增长原因是多方面造成的，与经济发展相关的风险因素增加、PSA测试的广泛实施和癌症登记系统的发展密切相关。骨转移是前列腺癌最常见的转移方式，治疗方式仍以姑息性治疗为主，减瘤性前列腺根治术在转移性前列腺癌患者中的可行性仍存在争议，目前国内外越来越多的研究结果表明，对处于远处转移阶段的前列腺癌患者行减瘤手术可以使部分患者获得更好的临床获益。本文旨在对转移性前列腺癌(Metastatic prostate cancer, mPCa)患者行减瘤性前列腺根治术(cytoreductive radical prostatectomy, CRP)可行性进行回顾性探讨。

2. 晚期前列腺癌减瘤手术可实施性及转移机制

1) 在发达国家，晚期卵巢癌的5年生存率为25%，Ntatsis [3] 等通过回顾性分析350名晚期卵巢癌患者临床数据发现，行减瘤手术患者平均和中位无进展生存时间分别为7.0年和1.9年，一年、三年、五年和十年的无进展率为50%、41%、35%和34%，平均和中位生存时间分别为8.2年和4.3年。1年、3年、5年和10年的累积生存率分别为74%、56%、47%和39%，总体5年和10年生存率分别为47%和39%，均高于单纯全身化疗患者。Brand等 [4] 认为，建立一套完整的卵巢癌细胞减灭术评估体系有利于优化手术获益及降低手术风险。同样，在转移性肾癌中也有类似发现，Méjean等 [5] 在总结了450名转移性肾癌患者的临床数据后发现，根据IMDC危险因素分层，具备单危险因素的转移性肾癌患者相比单纯靶向治疗有更长的总生存期(31.4个月和25.2个月)。Ljunggren等 [6] 总结了131名结直肠癌腹膜转移患者的临床资料，研究显示整个队列的中位生存期为40.3个月，1年、3年和5年的生存期累积发生率分别为86%、56%和39%，中位无病生存期为12.5个月，1年、3年和5年的无病生存期累积发生率分别为56%、29%、和24%。因此，在部分晚期转移癌中，减瘤手术仍对部分患者产生临床获益，获得更好的临床治疗效果。

2) 前列腺癌是全球范围内中老年男性最常见恶性肿瘤之一，在亚洲地区发病率呈上升趋势，骨转移是晚期前列腺癌患者死亡的主要原因，由于骨微环境在这一过程中承担重要作用，因此肿瘤细胞与骨微环境之间的相互作用受到了广泛关注。1889年，Stephen Pagett提出了“种子–土壤”学说并得到了普遍认可。外周血循环肿瘤细胞作为“种子”随血液循环通过癌细胞与骨骼微环境之间特异反应种植到骨骼“土壤”中导致骨重塑变形形成骨转移瘤 [7] ，在此基础上，Kaplan [8] 等进一步提出了“转移前生态位”理论，认为循环肿瘤细胞与骨髓造血干细胞一样，必须与宿主组织建立有高度特异性的调节及支持位点，这有助于癌细胞的种植及生长。Xiangyu [9] 等总结了骨转移的发展过程，即：1) 定植；2) 休眠；3) 再激活和发展；4) 重建。近年来，诸多学者对骨转移机制的研究迎来了新发现，Clézardin [10] 等发现循环肿瘤细胞种植于骨骼与造血干细胞“归巢”机制类似，通过E-选择素、CXCL-12与E-选择素配体、CXCR-4等多种内分泌因子的相互作用促进循环肿瘤细胞种植。另外，除分子生物学机制的研究，身体成分对前列腺癌骨转移的影响也进入大众视野，Coletta [11] 等发现适当增加骨骼肌质量及减少脂肪积累有利于延长晚期前列腺癌患者生存期并改善患者生存质量。有研究发现，在癌症发展过程中，随着肿瘤负荷的增加，抗肿瘤免疫遭到抑制，而减瘤手术有利于机体抗肿瘤免疫机能的恢复 [12] 。雄激素在前列腺癌疾病发展过程中起到了至关重要的作用，而减瘤手术有利于增强去势治疗反应性，延缓疾病发展进程，从而延长患者生存期 [13] 。因此，减瘤手术能够降低循环肿瘤细胞转移播散可能性，有效控制新发转移灶形成，能够恢复机体抗肿瘤免疫功能的实现，遏制肿瘤的发展进程，从而使患者获得临床获益。

3. 减瘤手术有效性得到临床及实验数据的支持

内分泌治疗是转移性前列腺癌标准治疗方法，既往许多学者认为CRP在mPCa阶段的作用尚不能完全证实，近年来随着临床实践经验的积累及实验模型的建立，减瘤手术的可行性及价值得到国内外学者认可。Sow等 [14] 进行了一项前瞻性研究，目前已经收集了102名骨转移前列腺癌患者临床资料，其中57例患者进行了单纯雄激素剥夺治疗(ADT) (组1)，另外45例患者进行了开放前列腺切除术(组2)。比较两组临床数据，结果发现，前列腺切除术组PSA的平均最低点低于ADT组，ADT治疗组总体生存率(OS)短于前列腺切除术组。同样，在一项回顾性研究中，Heidenreich [15] 发现CRP组相比于ADT组有着更高的OS，显著并发症的发生率降低。Katelaris [16] 对2012年至2014年间在墨尔本一家机构接受根治手术的转移性前列腺癌患者进行了回顾性审查，并以手术并发症和术后自控功能恢复来衡量预后。术后3个月所有患者自控能力恢复，且发现所有患者均未发生明显并发症，他认为这是一种安全、可行的治疗mPCa患者的方法，除了预防局部并发症之外，还有治愈或提高癌症特异性生存的潜力。Culp等 [17] 人进行了一项基于SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results Program)数据库的回顾性分析，将8185名IV期(M1a–c) PCa患者纳入分析范围，245例患者归为前列腺癌根治术组(RP)、7811例归为无局部治疗组(NSR)、129例归为放射治疗组(BT)。该分析计算了5年生存率(OS)、疾病特异性生存(DSS)概率，显示局部治疗组均优于无局部治疗组。Cheng [18] 等在诸多著名研究基础上进行了荟萃分析，统计总样本数804例；其中449例RP患者，355例患者内分泌治疗，经Meta分析显示，接受RP患者在总生存率等方面具有明显优势。因此得出结论，较单纯内分泌治疗组，mPCa患者行CRP治疗可能有更好的临床获益。Fossati [19] 等进一步在SEER数据库的基础上，收集了2004~2011年间登记在册符合统计条件的8197名患者资料，并根据治疗类型分组：LT (局部治疗：根治性前列腺切除术加盆腔淋巴结清扫)与NLT (非局部治疗：观察或者ADT治疗)。其中628例接受了LT，7569例接受了NLT。研究表明，LT存活的中位随访时间明显延长(分别为36和31个月；P < 0.0001)，且LT对肿瘤特异性死亡率(CSM) ≤ 40%患者存在更好的生存获益。为了进一步评估前列腺根治性切除术(RP)、强度调节放疗(IMRT)或适形放疗(CRT)与非局部治疗(NLT)对转移性前列腺癌患者的生存率的影响，Satkunasivam [20] 等使用SEER-Medicare数据库确定了在2004年至2009年接受RP (n = 47)、IMRT (n = 88)、CRT (n = 107)、NLT (n = 3827)的4069名mPCa患者为研究对象，采用多变量Cox比例风险模型进行回归分析以评估前列腺癌特异死亡率(PCSM)。与NLT相比，在6个月随访期内，RP、IMRT分别降低PCSM风险42%、57%，CRT无明显生存优势。随后，Löppenberg [21] 等基于国家癌症数据库(NCDB)进行了一项回顾性研究，共有15501例mPCa患者纳入，研究发现mPCa患者在局部治疗(LT)时有明显生存获益，与NLT相比，3年OS为69% vs 54%，具体来说，对于肿瘤风险相对较低且总体健康状况良好的患者受益最大。Gratzke [22] 通过研究分析慕尼黑癌症登记处(MCR)的1538名mPCa患者数据发现RP与降低癌症特异性死亡率(CSM)相关(P < 0.01)。而肿瘤分期(IV期)、前列腺特异性抗原 ≥ 20 ng/ml、盆腔淋巴结肿大、年龄 ≥ 70岁(P < 0.05)与CSM增高相关。评估患者的生存率发现，RP与NLT组患者的5年OS率分别为55%、21% (P < 0.01)。尽管在一些其他实体肿瘤(卵巢癌、肾癌、结直肠癌)上减瘤手术的可行性得到了证实，但目前多数对于mPCa患者行减瘤手术或局部治疗的有效性研究是回顾性的，这些研究以单中心或者多中心使用统计学方法评估了mPCa患者的存活情况，不可避免在研究对象选择上存在偏倚，这无疑会改变研究结果可信度。转移性前列腺癌局部治疗(LOMP)注册表是一项建立于2014年的多中心前瞻性前列腺癌登记表，Lumen [23] 等在LOMP表基础上进行了研究，选择了新诊断低肿瘤负荷转移性前列腺癌(NDMPC)的患者109例。其中48例、26例和35例分别接受CRP治疗、RTP治疗和无局部治疗(NLT)，随访时间32个月，结果显示CRP、RTP和NLT各组的2年OS分别为93%、100%和69%，2年CSS分别为93%、100%和75%。CRP组和RTP组的OS优于NLT组，CRP组和RTP组无显著性差异。此项分析虽然为前瞻性研究，但仍存在以下问题：样本数量较少、随访时间短，且为非随机试验，未能对研究对象治疗方式进行具体分层，因此这些因素可能对研究产生影响，使结果可靠性受限。

综上所述，根据现有回顾性及前瞻性研究，目前认为mPCa患者减瘤手术的安全性及可靠性是值得肯定的，但为了消除多种因素对研究分析结果的影响，亟需更多前瞻性的、随机的高质量研究及实验来佐证减瘤手术的临床及预后价值。

4. 手术患者及手术方式的选择

临床实践中，对于手术患者的选择是热点问题，身体条件好、基础疾病少、低肿瘤负荷的病人更能得到手术医生的青睐，此类患者可能有更好的临床获益。如上所述，在临床中不可避免因各种主观、客观因素影响导致选择偏倚，因此，如何完整的评估减瘤手术的价值及可靠性仍需进一步论证。高肿瘤负荷的概念首先由Sweeney [24] 在CHAARTED研究中提出，定义为 ≥ 4处骨转移(其中至少一处脊柱或髂骨以外的转移)或者内脏转移。转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)的治疗方式之一是CRP，Babst [25] 回顾性分析了38例mHSPC患者，按照CHARRTED的定义，10例属于高肿瘤负荷，28例低肿瘤负荷。所有患者均在接受化学激素治疗接受CRP，结果发现从CRP到去势抵抗的中位时间为35.9个月。术后一年未发生明显并发症，肿瘤控制良好。Fossati等 [19] 提出的CSM风险预测模型认为只有在CSM ≤ 40%时进行局部治疗的患者存在明显生存获益。Pompe等 [26] 为了探究基线PSA(bPSA)对局部治疗的mPCa患者生存获益的影响，基于SEER数据库选取了375例接受了RP，175例 BT和13356例NLT的mPCa患者，发现在M1b阶段，bPSA < 60 ng/ml时LT患者存在明显生存优势，这种优势在bPSA < 40 ng/ml时得到突出体现，而M1c患者不存在生存获益。为了进一步探究PSA值，肿瘤评分对PCa患者生存影响，Liu等 [27] 研究发现在低PSA值、Gleason评分8~10分和局限性PCa的患者中，LT有更高的存活率。Heidenreich等 [14] 为探究CRP有效性及价值，对113名mPCa患者进行了回顾性分析，认为在术前接受辅助内分泌治疗且PSA < 1 ng/ml患者有更好的生化无复发生存期(BRFS)，低肿瘤负荷、术前PSA可明显降低手术相关并发症风险。因此，转移灶数量是否为CRP选择的依据仍然是讨论热点，并以此引申出“寡转移性前列腺癌”的概念，目前主流观点认为“寡转移”定义为骨转移灶数目 ≤ 5个。Heidenreich等 [28] 将61名寡转移性前列腺癌患者(转移灶数目 ≤ 3处)纳入研究，CRP组(n = 23)较ADT组(n = 38)无进展生存期(38.6个月vs 26.5个月，p = 0.032)和癌症特异性生存率(95.6% vs 84.2%, p = 0.043)明显增高。Gandaglia等 [29] 认为“寡转移”是处于局部肿瘤与广泛转移的中间状态，对原发灶的治疗减少了促转移细胞因子来源，限制了侵袭性癌细胞的增殖，因此减瘤手术对寡转移前列腺癌患者有潜在的肿瘤学获益。综合上述研究，我们发现低肿瘤负荷、寡转移、低TNM分期，身体条件良好，预期寿命较长患者有着更好的术后获益，在现实情况中，临床医生对手术患者的选择上还要考虑到经济状况、患者意愿等客观因素，因此如何选择手术对象要求术者对手术获益及风险有完整的评估。

目前针对mPCa患者手术方式主要为根治性前列腺切除术(RP)，随着微创技术的发展与普及，开放手术基本淘汰。在一项3期随机对照实验中，Yaxley等 [30] 将308位局限性前列腺癌患者纳入研究，开放性前列腺切除术(ORP) 151人，机器人辅助腹腔镜前列腺切除术(RARP) 157人，发现在术后6周或12周，在排尿功能及性功能评分方面无明显差异。为了进一步验证开放耻骨后根治性前列腺切除术(ORP)、腹腔镜根治性前列腺切除术(LRP)和机器人辅助腹腔镜根治性前列腺切除术(RARP)的术后及围手术期结局，Basiri等 [31] 在多研究中心基础上选取104篇文章进行分析，分析显示对于手术切缘阳性率(PSM)，ORP的发生率显着高于RARP (OR: 1.18; 95% CI 1.05~1.32; p = 0.004)，但ORP与LRP之间的PSM发生率没有明显差异(OR: 1.37; 95% CI 0.88~2.14; p = 0.17)。RARP与ORP相比在主要并发症发生率占有优势(OR: 2.14; 95% CI 1.24~3.68; p = 0.006)。RARP与LRP在住院时间、出血量等方面均优于ORP。RARP后勃起功能障碍(OR: 2.58; 95% CI 1.77~3.75; p < 0.001)和尿失禁(OR: 3.57; 95% CI 2.28~5.58; p < 0.001)的发生率低于LRP。Carbonara等 [32] 报道了与LRP相比，RARP提供了更好的临床获益，在纳入荟萃分析的13,752名患者中，RARP和LRP分别为6135和7617名。RARP在12个月时的生化复发率显着降低(OR: 0.52; 95% CI 0.43~0.63; p < 0.00001)。12个月时RARP报告尿失禁率较低(OR: 0.38; 95% CI 0.18~0.8; p = 0.01)，同时勃起功能恢复率更高(OR: 2.16; 95% CI 1.23~3.78; p = 0.007)。Stolzenburg等 [33] 为了探究RARP与LRP术后尿控情况，将718名患者进行了随机分组，在随访3个月后发现RARP尿失控率优于LRP (46% VS 54%)。RP手术主要并发症之一是尿失禁，Wagaskar等 [34] 发现通过RARP“罩技术”改良RARP手术方式保护逼尿肌围裙、耻骨前列腺韧带复合体、道格拉斯囊等解剖结构可以改善术后尿控而不增加切缘阳性率。Mazzone等 [35] 首次回顾性分析了1993名行RP治疗的mPCa患者，研究发现RP时行淋巴结清扫(LND)与无淋巴结清扫(NLND)相比，LND有更低的癌症特异性死亡率、总死亡率。在一项3期随机对照实验中，Lestingi等 [36] 认为扩大淋巴结清扫(EPLND)对局限盆腔淋巴结清扫(LPLND)在生化无复发生存期、无转移生存期、肿瘤特异性生存期方面并无明显优势。为了评估姑息性经尿道前列腺切除术(pTURP)手术患者的生存结果，Qu等 [37] 共纳入188例mPCa患者，其中pTURP + ADT (n = 110)与ADT (n = 78)相比，随访7个月中位无进展生存期显着延长，pTURP + ADT组的3年肿瘤特异性生存率高于ADT组(95.9% VS 64.9%, p = 0.004)，认为当PSA ≥ 65 ng/ml、GS ≥ 8分、骨转移 ≤ 5处时，pTURP + ADT可显著改善患者肿瘤特异性生存期。Qin等 [38] 回顾了146名mHSPC患者临床资料，所有患者均接受了完全雄激素阻断(CAB)治疗，39例接受了TURP手术，发现接受TURP的患者PSA最低点较低，非TURP组有更大可能进展为激素难治性前列腺癌(P = 0.007)。TURP组具有更长的疾病特异性生存期和总生存期(24.4个月VS 24.1个月和24.4个月VS 22.9个月)，虽然无明显统计学意义，但是仍然可以认为产生了积极影响。对于在去势抵抗性前列腺癌(CRPC)阶段，Rom等 [39] 报道认为出现下尿路症状与BOO无明显关联性，可能与膀胱逼尿肌过度活动有关，因此在此阶段行pTURP前进行尿动力学检测尤为重要。Seo等 [40] 认为，RARP与RRP相比术后吻合口渗漏率、感染、肠梗阻、或深静脉血栓形方面无明显差异，在器官损伤、膀胱痉挛缩率方面处于优势，RARP术后1年的尿失禁率低于RRP (RR 0.66, 95% CI 0.45~0.99, I2 = 45%; p = 0.040)。Lantz等 [41] 进行了一项前瞻性随机对照试验，共收录了4003名病人随访8年，比较RARP与RRP的手术结局，结果显示RARP和RRP手术后8年的尿失禁率分别为27%、29%；RARP组的勃起功能障碍显着降低(66% VS 70%)；同时，术后8年RARP组的前列腺癌特异性死亡率(PCSM)显着降低。两组手术切缘阳性率分别为21%、34%。

从上述研究中不难发现，减瘤手术对mPCa患者存在一定价值，而对于在手术人群及手术方式的选择上仍有待商榷，目前大多数研究均为回顾性研究，因此仍需更多高质量、前瞻性研究帮助临床医生进行选择上的考虑。

5. 讨论

虽然众多研究证明减瘤手术存在一定价值，在临床实践中，手术方式及患者的选择仍需要更多高级循证医学证据的支持。目前，CRP联合放化疗或新型内分泌治疗的联合治疗模式已经在多项前瞻性试验中进行，未来我们将有更有力的循证医学证据支持CRP治疗的价值。因此在当前多治疗方法选择的时代，根据个体进行个性化治疗不失为一种更积极的选择。