脊髓小脑共济失调2型1家系报道

Spinocerebellar Ataxia Type 2: A Family Re-port

摘要: 通过对脊髓小脑共济失调2型1家系报道分析，总结其发病特点、临床表现、遗传情况及治疗方案并对相关文献进行复习。

Abstract: Through the analysis of the report of a family with spinocerebellar ataxia type 2, this paper summa-rized its characteristics, clinical manifestations, heredity and treatment plan, and reviewed the relevant literature.

1. 引言

脊髓小脑共济失调2型(spinocerebellar ataxia 2, SCA2)是一种常染色体显性遗传性小脑性共济失调，以进行性小脑综合征为特征，伴有扫视减慢、周围神经病变、认知障碍和其他多系统特征 [1]，临床上多数患者表现为共济失调、构音障碍、腱反射减弱或消失，也有表现为帕金森样症状和认知下降，但其少见且容易误诊。现报道我科收治的脊髓小脑共济失调2型1家系。

2. 临床资料

先证者(IV8)女，38岁，因“行走不稳、双手抖动1年余”于2022年01月14日来我院门诊就诊。患者1年余前无明显诱因出现行走不稳，主要为向后倾斜感，双手不自主抖动，伴言语不清，表现为吐词含糊不清，伴吞咽困难，伴饮水呛咳，无视物模糊、视物旋转，无肢体无力，无意识障碍。患者既往体健，否认高血压病、糖尿病、冠心病等病史，否认肝炎、结核等传染病病史及密切接触史，否认外伤、手术史，否认输血史，否认食物、药物等过敏史。

家族史：1) 先证者曾外祖母(I1)：发现有行走不稳及肢体抖动症状，去世较早。2) 先证者外祖父(II5)：患者诉与其有类似症状，且去世较早。3) 先证者外祖父的哥哥(II2)：曾发现行走不稳及肢体抖动，已去世。4) 先证者母亲(III9)：37岁时发现行走不稳，吞咽困难，发病5~6年时生活尚可自理，病情逐渐加重，19年后完全卧床，行动不能，59岁时去世。5) 先证者母亲的二表姐(III2)：30多岁时发现行走不稳，病情逐渐加重，48岁时去世。6) 先证者母亲的三表姐(III4)：40岁时发现双手抖动，易摔倒，病情逐渐加重，现生活不能自理，现年60岁，完善基因测序如下图(见图1)。7) 先证者母亲的五表妹(III7)：发现行走迟缓及言语低沉，已去世，且去世较早。8) 先证者弟弟(IV9)：现年38岁，16岁时发现右手不自主抖动，活动后加重，持物时明显，饮酒后抖动可缓解，症状未见明显加重。既往体健。查体：意识清楚，精神可。言语清楚流利，四肢肌力5级，右侧肢体肌张力稍增高，左侧肢体肌张力正常。腱反射正常，病理征未引出，双侧指鼻试验欠稳准，双侧跟膝胫试验尚稳准，轮替试验正常。汉密尔顿抑郁评分(HAMD) 0分，汉密尔顿焦虑评分(HAMA) 2分。完善甲功五项未见明显异常。9) 先证者大表姐(IV1)：34岁时发现双手抖动及动作迟缓，病情逐渐加重，已去世且去世较早。10) 先证者二表姐(IV2)：现年39岁，35岁时发现双下肢行动迟缓，左上肢为著，行走无力，启步稍困难，伴左手不自主抖动，伴饮水呛咳，伴言语不清，主要为吐词含糊不清，生活自理能力差。既往2型糖尿病病史。查体：意识清楚，精神可。面具脸，言语欠清晰流利，左上肢静止性震颤，右上肢姿势性震颤，四肢肌力5级，四肢肢体肌张力增高，以双下肢为著。腱反射正常，病理征未引出，双侧指鼻试验欠稳准，双侧跟膝胫试验欠稳准，轮替试验缓慢。简易智力状态检查(MMSE)评分29分，MoCA评分28分(文化程度：初中)。4年前前来我院就诊，完善相关辅助检查：血常规、尿常规、粪便常规加隐血、肝功、肾功、电解质、凝血五项、同型半胱氨酸、癌抗原CA-125均大致正常。空腹血糖：8.55 mmol/L，糖化血红蛋白：10.8%。完善遗传病基因分析报告提示发现ATXN2基因的1个变异，关联疾病为：迟发型帕金森病(易感) (OMIM: 168600) ；发现EIF4G1基因的1个变异，关联疾病为：帕金森病18型(OMIM: 614251)，基因测序如下图(见图2)。给予多巴丝肼0.375 g/d，分三次服用；普拉克索0.5 mg/d，分两次服用；复方卡比多巴一片半，分三次服用；文拉法辛缓释胶囊早75 mg。于我院复诊，患者诉行动迟缓及言语不清好转。11) 先证者三表妹(IV5)：出现类似行走不稳及肢体抖动症状，其本人拒绝相关询问及查体。

Figure 1. Gene sequencing results of III4 in the family diagram

图1. 家系图中III4的基因测序结果

Figure 2. Gene sequencing results of IV2 in the family diagram

图2. 家系图中IV2的基因测序结果

入院查体：心、肺、腹部查体无特殊。神经系统查体：意识清楚，精神可，吟诗样语言，记忆力、理解力、定向力、计算力粗测正常。双侧瞳孔等大等圆，直径约3 mm，对光反射灵敏，双眼眼球活动灵活，未见复试及眼震。双侧额纹、鼻唇沟对称，伸舌居中，余颅神经大致正常。四肢肌力、肌张力正常。双侧腱反射未引出，深浅感觉检查未见明显异常。双侧病理征阴性。脑膜刺激征阴性。双侧指鼻、跟膝胫试验大致稳准，直线行走试验阳性。全身肌肉无萎缩。

辅助检查：血常规、尿常规、粪便常规及隐血大致正常。肝功能、肾功能、血脂未见明显异常，血糖12.74 mmol/L。甲状腺功能五项正常，贫血三项未见异常。简易智力状态检查(MMSE)评分29分，MoCA评分27分(文化程度：初中)。MRI (见图3)：双侧大脑半球结构对称，脑实质内未见异常信号灶，DWI (b = 1000)未见明显异常弥散受限高信号影；小脑脑沟增宽，第四脑室增宽，余各脑室、脑池、脑裂及脑沟大小、形态正常，中线结构居中。患者因自身原因拒绝微量元素等其他检查。

(a) (b) (c) (d)注：(a) T1WI；(b) T2WI；(c) FLAIR；(d) T1WI矢状位。

Figure 3. Brain MRI results of patients

图3. 患者的颅脑MRI结果

基因检测结果：在依据“知情同意原则”并充分保护患者隐私的前提下，空腹采集患者外周静脉血行共济失调相关10种动态突变检测，运用荧光PCR-毛细管电泳法，结果提示患者ATXN2基因两条等位基因三碱基重复区域(CAG) n重复次数为20/38，SCA2的患病风险较高(见图4)，trio全外显子组测序检测未发现疾病相关性较高的变异。

Figure 4. Gene testing results of the patient (proband) (fluorescence PCR-capillary electrophoresis)

图4. 患者(先证者)的基因检测结果(荧光PCR-毛细管电泳法)

Figure 5. Genetic family diagram of a patient with spinocerebellar ataxia type 2, with IV8 as the patient

图5. 脊髓小脑共济失调2型患者遗传家系图，IV8为本例患者

遗传方式：家系连续遗传4代，患病者12例，男女比例为3:9，观察家系图提示符合常染色体显性遗传，该家系遗传图谱见图5。

3. 讨论

遗传性共济失调是一种具有遗传异质性的神经退行性疾病，由小脑及其传入和传出连接、脊髓、周围神经和脑干退行性变引起 [1]。而脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia, SCA)是最常见的类型，其中7种(SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA17, DRPLA)是由突变基因编码区病理性胞嘧啶–腺嘌呤–鸟嘌呤(CAG)三核苷酸重复扩增引起的 [2] [3] [4]。SCA2是仅次于SCA3的全球第二大流行的亚型 [5]。本病最先由Wadia和Swami在印度发现，二十多年后，在古巴发现更多的呈现家族性遗传的患者 [6]，而在澳大利亚、突尼斯、德国、意大利、墨西哥、波兰等国家也发现存在不少家族病例 [7] [8]。从遗传学上讲，SCA2是由定位于染色体12q24.1 [9] 的ATXN2基因编码区CAG DNA重复扩增引起的，因此在ataxin-2蛋白中表达有毒的多聚谷氨酰胺扩增，从而导致小脑浦肯野细胞和其他细胞中的几个桥脑、中脑和丘脑神经元的进行性神经元死亡 [1]。SCA2的潜在突变包括位于ATXN2基因第一外显子内的翻译的三核苷酸CAG重复序列的扩展 [10] [11] [12]。在正常个体中，等位基因包含13到31个CAG重复，有22个CAG重复的未展开等位基因频率最高(76%)，其余正常等位基因中，5%的范围在13到21个CAG单位之间，19%的范围在23到31个单位之间 [13]。SCA2病理等位基因有超过32个CAG重复，但在32~36个范围内，它们具有不完全外显 [11] [14] [15]。在该家系遗传中，男女均可发病，且性别遗传无关，符合常染色体显性遗传。SCA2发病年龄多在30~40岁，存在遗传早现现象 [16]，该家系发病者多在此区间，也存在遗传早现现象，先证者母亲于38岁发病，先证者37岁发病，而先证者弟弟于17岁发病。共济失调评定量表(SARA)显示，SCA2患者的病程越长，病情越严重，平衡能力越差，功能依赖性越强 [17]。

神经病理学分析显示SCA2患者小脑、基底神经节和额叶广泛萎缩 [18] [19]。最近对皮层灰质和白质结构复杂性指标的分形分析表明，SCA2患者体内小脑和大脑皮层的结构复杂性降低 [20]。在SCA2患者中，MRI显示橄榄脑桥小脑萎缩，临床发作前桥脑脑干体积减少，桥脑弥漫性自旋–自旋松弛时间(T2)高信号，小脑脚中部和小脑白质呈“热交叉”征，晚期丘脑和顶叶皮质萎缩，而就脑桥脑干和小脑的体积而言，脑干和小脑的弥散张量成像指数是监测SCA2疾病进展的最有前景的影像指标 [21] [22]。最近的MRI研究显示SCA2患者的下橄榄核肥大，这是SCA2与其他遗传性SCAs相比的一个独特特征 [23]。先证者的颅脑MRI提示小脑萎缩，因其发病时间较短，影像学表现相对较轻。影像学表现可以在一定程度上辅助本病的诊断。

所有SCA2均表现为进行性小脑综合征，以共济失调步态、小脑构音障碍、运动障碍、扫视变慢为特征 [1]，此外，还有一些临床症状表现为周围神经病变、吞咽异常、自主神经功能异常、睡眠障碍、认知障碍 [1] [12] [24]，但在某些情况下，帕金森病也被报道为SCA2的临床特征 [25]，例如，一个长期(长达34年)的无小脑性共济失调的左旋多巴反应性帕金森综合征的韩国SCA2家系 [26]。也有报告发现SCA2突变的临床表现为多巴胺反应性不对称帕金森病(PD)表型，在日本和中国可能更常见，在这些国家，SCA2被确认为家族性晚发性帕金森病的原因，有高达10%的家庭 [27] [28] [29] [30]。在没有共济失调或扫视减慢的情况下，一些患者还表现为静止性震颤、僵直、运动迟缓，对左旋多巴反应良好，并发现SCA2基因突变较小 [31]。先证者家系存在两种不同的临床表现。IV2患者主要表现为帕金森综合征，表现为左上肢震颤、行动迟缓，且服用左旋多巴后症状改善明显，患者完善基因分析报告提示可能为迟发型帕金森，追问患者家族史，其母亲及姨母多与患者表现大致相同。而先证者主要表现为小脑性共济失调，以共济失调步态、构音障碍、吞咽障碍为主要表现，先证者的基因分析报告提示CAG重复次数为20/38，SCA2患病风险高。给予左旋多巴治疗后，患者症状改善不明显。根据患者临床表现、家族史及辅助检查可以考虑诊断为SCA2。本家系中患者以共济失调步态、构音障碍、运动障碍、吞咽障碍为主要临床表现，扫视变慢、周围神经病变、自主神经功能异常、认知障碍则表现的不明显，考虑来就诊患者发病时间短，而发病时间相对较长的患者未能前来就诊。

SCA2的诊断主要依靠基因测序，其他方法无法明确诊断。治疗上目前尚无根治方法，主要治疗手段为物理治疗和康复治疗，SCA2神经康复治疗的目标是改善协调性、体位功能、行走距离、减少跌倒、改善步态稳定性、更正常的步态速度、步长和节奏以及增加日常生活活动的独立性 [1]。有实验研究发现，经过3个月的日常康复后，68%的康复受试者在协调能力、姿势稳定性、眼运动能力和语言能力方面有显著改善 [32]，75%的患者在记忆、注意力和额叶执行能力等认知功能方面有部分恢复 [32]。对于SCA2的治疗，有文献提出两种治疗方案，一种是开发ATXN2的已知功能作为SCA2的治疗靶点，包括谷氨酸信号、钙稳态和RNA代谢，另一种有前途的方法是直接靶向调控ATXN2的表达 [33]。但是这些治疗方案仍处于实验阶段，长期疗效及安全性尚未可知。

致谢

感谢患者提供相关病情资料，国家科学基金对本文的支持及导师对论文写作的指导。

基金项目

国家重点研发计划项目(2018YFC1312001)；国家重点研发计划项目(2016YFC0105900)。

NOTES

^*通讯作者。