维生素D与儿童心理健康的研究进展

Research Progress of Vitamin D and Children’s Mental Health

摘要: 近年来，全球儿童心理健康问题呈不断增长态势，已成为威胁儿童健康成长的主要因素之一。维生素D作为机体生长发育所必需的营养素之一，具有影响脑内神经免疫调节、神经营养因子和神经传递在内的多重神经活性。研究发现，维生素D缺乏可对儿童心理健康产生不同程度的影响。本文将对维生素D与儿童心理健康的相关性进行简要概述，以期为降低儿童心理障碍性疾病的发病及临床诊治提供参考。

Abstract: In recent years, the global children’s mental health problems are growing, have become a threat to the healthy growth of children’s one of the main factors. As one of the essential nutrients for growth and development, vitamin D has multiple neural activities, including neuroimmunomodulation, neurotrophin and neurotransmission in the brain. Studies have found that vitamin D deficiency can affect children’s mental health to varying degrees. In this paper, the relationship between vitamin D and children’s mental health is summarized, in order to reduce the incidence of mental disorders in children and provide reference for clinical diagnosis and treatment.

1. 引言

据世界卫生组织(World Health Organization, WHO) 2021年数据显示，在全球10~19岁儿童青少年中，每7人就有1人以上确诊精神障碍性疾病 [1] 。联合国儿童基金会(United Nations International Children’s Emergency Fund, UNICEF)发布的《2021年世界儿童状况报告》显示，近30年来，心理卫生问题在18岁以下人群中呈逐步上升趋势，抑郁症已成为导致青少年残障的主要原因之一，且已成为15~19岁青少年死亡的第三大原因 [2] 。我国《2022年青少年心理健康状况调查报告》显示，在全国29个省3万多名10~16岁中小学生中，约14.8%的儿童存在不同程度的抑郁风险，其中4.0%的儿童存在重度抑郁风险，10.8%的儿童存在轻度抑郁风险 [3] 。同时，据UNICEF报告，0~19岁儿童的精神健康状况每年造成的人力资本损失约为3872亿美元 [4] 。儿童心理健康问题在全球日益普遍，与个人、家庭及社会的发展息息相关 [5] 。近年来研究发现，维生素D (Vitamin D, VD)与心理障碍性疾病密切相关 [6] 。VD作为机体生长发育所必需的营养素之一，具有影响脑内神经免疫调节、神经营养因子和神经传递在内的多重神经活性 [7] 。研究发现维生素D缺乏(Vitamin D deficiency, VDD)与精神分裂症 [8] 、注意缺陷多动障碍(Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD) [9] 、抑郁症 [10] 、情感障碍 [11] 、抽动障碍(Tic Disorders, TD) [12] 等疾病有关。虽目前国内外已有多个指南及共识强调了补充VD对儿童生长发育及心理健康的重要性，但VD缺乏仍是一个全球健康问题，困扰着全世界10多亿儿童和成年人 [13] 。

2. 国内外维生素D缺乏的流行病学

VD缺乏是儿童期常见的营养障碍性疾病，引起儿童VD缺乏的常见原因包括：围产期储存不足、儿童生长发育迅速、VD供给不足、VD吸收障碍或消耗增加、药物干预等 [14] 。而对大多数儿童而言，日光照射是VD的主要来源 [13] 。25-羟维生素D(25-(OH)D)作为VD的代谢物，是反应机体VD状况的最佳临床指标 [15] 。参照2011年美国医学研究所及2016年全球营养性佝偻病管理共识提出的儿童VD营养状况的判定标准，即血清25-(OH)D < 30 nmol/L为VD缺乏；30~50 nmol/L为VD不足，>50 nmol/L则为适宜 [14] 。

VD缺乏在世界范围内均有广泛报道 [16] 。美国国家健康和营养调查队列数据显示，VDD患病率为9~18% [17] 。日本15岁以下儿童VD缺乏的年总发病率为每10万人1.1人(95% CI: 0.9~1.4) [18] 。英国儿童VD缺乏的发生率从2000年的3.14/10万上升到2014年的261/10万 [19] 。中国一项关于18个省825家医院460,537名儿童的研究发现 [20] ，VD缺乏的患病率为6.69%。VD缺乏已成为全球公共卫生问题之一 [21] 。此外，在我国各省市范围内也相继报道了VD缺乏在当地儿童中的现状，但报道的VD缺乏率不尽相同。北京市1385名6~17岁儿童VD缺乏率为25.8% [22] 。东莞地区6600例1个月~17岁体检儿童VDD占7.08% (467/6600) [23] 。重庆市2584名0~12岁儿童中的VDD检出率为14.59% [24] 。陕西省农村地区2015~2017年中小学生VD营养状况调查结果显示 [25] ，血清25-(OH)D平均水平为(22.21 ± 9.04) ng/ml，VD缺乏率及亚临床缺乏率分别为4.39%、41.95%。兰州市城关区3~7岁儿童中VD缺乏率为26.13% [26] 。呼伦贝尔地区0~14岁健康体检儿童血清25-(OH)D水平调查结果显示，25-(OH)D平均水平为(70.51 ± 41.57) nmol/L，VD总缺乏率为27.4% [27] 。拉萨地区0~12岁儿童血清25-(OH)D总体水平为19.7 (10.2, 27.9) ng/mL，VD严重缺乏、缺乏分别占24.3%、26.9% [28] 。儿童VD缺乏仍是突出的营养缺乏问题 [14] 。

3. 维生素D、维生素D受体及其基因多态性

3.1. 维生素D

VD是一种脂溶和类固醇衍生的维生素，分布于体内各种组织中，具有两种非生物活性的母体化合物形式(胆钙醇(VD₃)和麦角钙化醇(VD₂)) [29] 。VD在体内通过两种途径进行合成或吸收(主要途径是皮肤在紫外线照射下合成，另一种是通过食物摄取吸收)。VD在体内必须经过两次羟化作用后才能发挥生物效应，首先在体内通过肝脏的第一次羟化作用，生成25-羟维生素D₃[25-(OH)D₃]，循环中的25-(OH)D₃与α-球蛋白结合被运载至肝脏，在近端肾小管上皮细胞线粒体中的1-α羟化酶的作用下再次羟化，生成1,25-二羟维生素D，即1,25-(OH)₂D₃(骨化三醇)的活性形式 [30] 。活性形式的1,25-(OH)₂D₃与机体组织器官中的维生素D受体(Vitamin D Receptor, VDR)结合，发挥生物学作用。

VD不仅在调节钙磷代谢及骨骼的发育和维护中起着关键性作用，而且VD作为一种多能维生素，在各种细胞、组织和器官中执行激素样功能，包括内分泌功能、调节细胞复制等 [30] 。研究发现，VD与多种疾病预防有关，如胰岛素抵抗(Insulin Resistance)、2型糖尿病(Type 2 Diabetes, T2D)和心血管疾病(Cardiovascular Disease) [31] 。1,25-(OH)₂D₃参与全身多种细胞的增殖、分化和凋亡，影响神经–肌肉正常功能和免疫功能的调控过程，包括有助于神经细胞增殖和神经传递功能，影响机体神经发育的过程 [32] 。另外，VD通过调节炎症细胞因子和免疫细胞的产生在炎症系统的调节中发挥重要作用，从而参与免疫炎症相关疾病的发病机制，如孤独症谱系障碍(Autism Spectrum Disorder, ASD)等 [32] 。ASD是一种常见且迅速发展的神经发育障碍，其发病与遗传、环境、免疫等多种因素有关，其免疫功能异常与VD缺乏影响有关 [32] 。ASD患者大脑中的炎症很大程度上是氧化应激导致的结果，而VD可通过上调树突状细胞(Dendritic Cell, DC)的产生，上调抗炎细胞因子来降低自身免疫攻击的强度，如1,25-(OH)₂D₃可用于缓解神经炎症(主要由氧化剂和毒素引起)，增强DNA修复机制，具有抗自身免疫作用，增加T调节细胞，保护神经线粒体，并上调主要抗氧化剂谷胱甘肽，清除氧化副产物，以保护脑组织，改善患者的认知损害程度 [33] 。

3.2. 维生素D受体

VDR是核受体转录调控超家族的一员，在骨化三醇(Calcitriol)或1α,25-二氢二十烷基骨化醇(1-alfa,25-dihidroxicolecalciferol, 1α,25-(OH)₂D)信号转导中起重要作用 [34] 。活性VD发挥作用的途径包括基因组作用和非基因组作用 [35] 。基因组作用主要通过与1α,25-(OH)₂D结合而被激活，后者与维甲酸X受体(Retinoid X Receptor，RXR)形成异二聚体，形成的1α,25-(OH)₂D-VDR-RXR复合体再迁移到细胞核，从而调节与VD效应有关的基因转录，包括磷和钙代谢、细胞增殖、天然免疫和获得性免疫的控制，以及诱导中枢神经系统内靶基因的表达等 [34] [36] 。非基因组通过跨膜信号转导、VD结合受体蛋白(如1,25-D3-MARRS)等引起部分快速生物学效应 [35] 。

VDR蛋白从N端到C端分成6区，即A区~E区：A + B区是转录激活自身调节的功能位点、C区为DNA结合位点、D区具有免疫原性、E区为VDR和1,25-(OH)₂D₃结合的重要位置 [37] 。VDR包括膜受体(VDRm)、核受体(VDRn)两种形式，膜受体发挥作用及作用消退速度较快，不依赖基因表达与活性蛋白的生成，因此VDR主要经过核受体发挥生物效应 [37] 。VDR在脑组织中广泛表达，包括大脑皮质(包括前额叶皮质和扣带回皮质)、海马(包括穹隆海马伞)、基底前脑、纹状体、杏仁核、丘脑、下丘脑、垂体、黑质致密部、嗅觉系统等区域，提示VDR可能对中枢神经系统具有重要作用 [36] 。并且VDR能够调节基因组中1000多个基因的表达，从而在体内发挥重要作用 [38] 。

3.3. 维生素D受体基因多态性

VDR基因位于12号染色体(12q13.11)上，已有900多个等位基因突变的报道，目前研究最多的VDR基因包括Apa I (rs7975232)、Bsm I (rs1544410)、Taq I (rs731236)、Fok I (rs10735810)和Cdx-2 (rs11568820)，均以内切酶位点命名 [39] 。据Usategui [34] 报道，Apa I, Taq I和Bsm I是沉默的基因变体，可以增加mRNA的稳定性，Fok I多态位于外显子上，可导致蛋白质缩短三个氨基酸，这些基因变异与慢性疾病的易感性有关，如T2D、癌症、自身免疫性疾病、心血管疾病、风湿性关节炎和代谢性骨骼疾病。

4. 维生素D的脑作用

VD对脑发育可能存在多种调控机制：作为多巴胺的调节剂，影响其生成途径中关键酶的表达，改变胆碱能、多巴胺能和去甲肾上腺素能神经递质系统；调节钙离子及其他离子通道，直接和间接机制促进神经保护，上调神经生长因子(Nerve Growth Factor, NGF)、神经营养因子-3 (Neurotrophin-3,NT-3)和胶质细胞衍生的神经营养因子(Glial Cell Line-derived Neurotrophic Factor, GDNF)等；调节活性氧和一氧化氮(NO)，增加大脑中有效的抗氧化剂，如谷胱甘肽和细胞色素C，阻止活性氧生成、NO积累和一氧化氮合酶的表达 [40] 。

另有部分动物实验研究发现，VD对脑发育有一定的影响。黄璐玥 [41] 研究发现，VD可使海马神经元细胞存活率增加，抑制海马神经元的凋亡，保护神经细胞。叶励超等人 [42] 研究发现，VD可通过减少IFN-γ分泌促进白介素-10 (Interleukin-10, IL-10)的产生，下调micro RNAs(mi RNAs)-326和mi RNAs-96表达，减轻实验性自身免疫性脑脊髓炎(Experimental Auto-immune Encephalomyelitis, EAE)的临床症状，改善神经功能。殷歌等人 [43] 发现，对于存在血管性认知功能障碍(Vascular Cognitive Impairment, VCI)的小鼠，VDR敲除后会加重小鼠的认知损害表现及脑白质损伤，在给予VDR激动剂–帕立骨化醇(Paricalcitol, Pari)后，VCI小鼠的认知行为得到改善，海马白质损伤得以修复。另一研究发现 [44] ，VD可以通过调节自噬基因的表达(如Atg5蛋白、LC3蛋白)，介导自噬通路，减轻实验性变态反应性脑脊髓炎(Experimental Allergic Encephalomyelitis, EAE)小鼠的神经功能损伤程度，并且VD可以改善EAE小鼠的炎症相关指标(如IFN-γ、TNF-α、白介素-17 (Interleukin-17, IL-17))的表达。

5. 维生素D与5-羟色胺

此外，VD通过影响5-羟色胺(Serotonin, 5-HT)的合成与代谢，从而在抑郁症的发病中产生重要作用。目前已发现5-HT在脑发育过程中起着重要的神经形成和神经分化作用 [35] 。中枢5-HT合成主要通过神经元对必需氨基酸活性色氨酸摄取后，通过色氨酸羟化酶(Tryptophan hydroxylase, TPH)转化为5-羟色氨酸(5-hydroxytryptophane, 5-HTP)，TPH是5-HT合成的限速酶，5-HTP通过氨基酸脱羧酶迅速脱羧成5-HT，然后转运到5-HT能神经元内的储存颗粒中 [45] ，因此TPH表达水平直接影响5-HT的合成量。VD可激活颅内维生素D反应元件(VDRE)，通过刺激人类和大鼠脑细胞中限速酶色氨酸羟基酶2 (tryptophan hydroxylase 2, TPH2)基因的转录表达，抑制血脑屏障外组织内色氨酸羟化酶1 (TPH1)基因的转录，从而促进5-HT的生物合成 [46] [47] 。可见VD缺乏可导致5-HT的合成水平异常，继而导致大脑发育异常，出现抑郁症等一系列心理健康问题。

6. 维生素D与心理健康的相关性

VD作为一种调节神经递质和神经营养因子的类固醇激素，在调控脑发育、神经递质合成、神经免疫调节以及氧化应激中起着重要作用，与儿童及成人的心理健康密切相关 [48] 。目前国内外已有多项临床研究证实了VD与儿童心理健康有一定的关系。杨柳等人 [49] 发现，在年龄为12~17岁的首发抑郁症儿童中，血清25-(OH)D₃水平降低(t = 10.625, P < 0.05)，VD结合蛋白(Vitamin D-Binding Protein, VDBP)水平升高(t = 13.158, P < 0.05)，并且轻、中、重度患者血清25-(OH)D₃水平依次降低(F = 58.319, P < 0.05)，VDBP水平依次升高(F = 18.805, P < 0.05)。杜晓亚等人 [50] 发现，ADHD患儿体内25-(OH)D水平低于健康儿童(t = 7.021, P < 0.05)，且发现ADHD各亚型间25-(OH)D水平差异有统计学意义(F = 11.796, P < 0.05)。黄肇华发现 [51] ，ASD患儿体内25-(OH)D水平较低(t = 9.034, P < 0.05)，且症状重度患儿的25-(OH)D水平低于症状轻中度(t = 7.797, P < 0.05)。王爱珍等人研究发现 [52] ，TD患儿血清25-(OH)D水平较低(P < 0.05)，且VD缺乏或不足比例较高(P < 0.05)，中重度组25-(OH)D水平低于轻度TD组(P < 0.05)，TD患儿25-(OH)D水平与抽动症状严重程度呈负相关(r = −0.648, P < 0.05)，即25-(OH)D水平越低，TD症状越严重。此外，研究发现 [53] ，血清25-(OH)D与脑白质损伤(White Matter Lesion, WML)患者发生认知功能障碍有关。另外在精神分裂症患者中发现 [54] ，应用VD₃辅助治疗能提高首发精神分裂症患者血清25-(OH)D₃、NGF水平，改善氧化应激状态，包括血清谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、超氧化物歧化酶(T-SOD)、总抗氧化能力(T-AOC)水平。

7. 补充维生素D的必要性和常见措施

VD作为机体生长发育所必须的脂溶类固醇营养素，不仅在骨骼和钙的稳态中发挥着重要作用，而且在肥胖、胰岛素抵抗、呼吸系统疾病、精神疾病等的发病及神经保护方面具有一定的作用 [55] 。已有大量研究表明，患有精神障碍的儿童可能比普通儿科人群有更高的VD缺乏症患病率 [56] 。因此，补充VD对儿童的健康成长至关重要，既要对VD缺乏的儿童积极补充适量VD，而且对于健康儿童也应积极预防。主要防治措施如下 [14] ：1) 户外活动：建议尽早带婴儿到户外活动，逐步达到每天1~2 h，以散射光为好，裸露皮肤，无玻璃阻挡，6个月以下的婴儿应避免在阳光下直晒；2) 膳食摄入：指导儿童多进食含钙丰富的食品，如牛奶及奶制品、豆制品、虾皮、紫菜、海带、海产品和蔬菜等；3) 定期直接补充VD制剂，对于已经发生VD缺乏者可以起到治疗性作用，对正常儿童则有预防作用；4) 对于早产儿、低出生体重儿、巨大儿、户外活动少以及生长过快的儿童在使用VD制剂同时，酌情补充钙剂；5) 对家属普及VD缺乏及补充VD的相关知识，达到思想上的重视，实现有效预防。

综上所述，VD缺乏可引起一系列儿童心理健康问题，严重影响了儿童的生长发育，已成为不可忽视的疾病因素。虽已有大量证据表明VD与儿童脑发育及功能密切相关，但关于VD缺乏在儿童心理健康疾病的发病机制尚未定论，仍需通过进一步临床研究以探索VD与儿童心理健康之间的相关性，以及补充VD是否能预防或治疗相关疾病，为多种儿童神经精神疾病提供预防及诊疗提供参考。

基金项目

延安市重点研发技术项目；研究生教育创新计划项目。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。