M型磷脂酶A2受体在膜性肾病中的中西医研究进展

Progress of M-Type Phospholipase A2 Receptor in Membranous Nephropathy

摘要: 膜性肾病(membranous nephropathy, MN)是成人原发性肾病综合征的主要病因之一。其中病因不明者称为特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy, MN)。近几年来，IMN发病率逐年增加，且发病年龄日趋年轻化。现已成为继IgA之后的第一大原发性肾小球疾病。IMN的病程较长且疾病演变具有高度异质性：超过三分之一的患者出现自发缓解，而约三分之一的患者会在6~13年后进展为终末期肾病或肾衰竭。自本世纪初Beck等在IMN患者的肾脏足细胞中发现了M型磷脂酶A2抗原(PLA2R)后，诸多学者研究发现IMN产生的主要原因是PLA2R抗体含量的升高引起肾脏的膜的滤过作用受到损伤，进而引起机体的一系列免疫反应。中医学认为，膜性肾病归属于“水肿”“尿浊”范畴，其致病过程与机制与磷脂酶A2受体的参与关系密切。2021年KDIGO指南提出肾活检不再是诊断MN的金标准，血清PLA2R抗体阳性诊断MN有效性可与肾活检相当。而近年来研究显示PLA2R不仅可用于诊断，还可用于预后评估，为IMN患者选择治疗方案提供帮助。据此，本文就PLA2R在IMN中的研究进展作一综述，以期在现有研究基础上发挥PLA2R在IMN中的最大价值。

Abstract: Membranous nephropathy (MN) is one of the main causes of adult primary nephrotic syndrome (PNS). Idiopathic membranous nephropathy (IMN) is a disease of unknown etiology. In recent years, the incidence of IMN is increasing year by year, and the age of onset is getting younger and younger. Now it has become the first primary glomerular disease after IGA. The course of IMN is long and the evolution of the disease is highly heterogeneous: more than one-third of patients experience spon-taneous remission, whereas approximately one-third progress to end-stage renal disease or renal failure after 6-13 years. Since the discovery of m-type phospholipase a2 antigen (PLA2R) in the po-docytes of IMN patients by Beck et al. at the beginning of this century, it has been found that the main reason of IMN production is that the increase of PLA2R antibody content leads to the damage of membrane filtration in kidney, and then causes a series of immune reactions in the body. Ac-cording to traditional Chinese medicine, membranous nephropathy belongs to the category of “Edema” and “Turbid urine”, and its pathogenesis and mechanism are closely related to the in-volvement of phospholipase a2 receptor. The 2021 KDIGO Guidelines suggest that renal biopsy is no longer the gold standard for the diagnosis of MN, and that serum PLA2R antibody positivity is as ef-fective in the diagnosis of MN as renal biopsy. In recent years, PLA2R has been shown to be useful not only in diagnosis, but also in prognostic assessment, and in the selection of therapy for IMN pa-tients. Based on this, this paper reviews the progress of PLA2R in IMN, in order to bring PLA2R into full play in IMN.

1. PLA2R概述

Beck等 [1] 在2009年首次发现PLA2R可能是IMN的主要靶抗原，约70%的IMN成人患者具有针对足细胞中表达的PLA2R的循环自身抗体，而在SMN、其他肾小球疾病中未检测到。且同时发现PLA2R的沉积与病情程度相关 [2] 。

M型磷脂酶A2受体是一种大部分表达在肾脏组织中的约180 KD的I型跨膜糖蛋白，属甘露醇受体家族成员 [3] 。多项报道显示 [4] [5] ，PLA2R影响肾脏功能的机制为：anti-PLA2R结合肾小球足细胞表面的PLA2R，两者共同形成原位免疫复合物引起足细胞的持续损伤进而影响肾脏的正常生理功能。除此之外，血清中PLA2R抗体也可以通过与血清PLA2R的结合抑制抗原蛋白的正常生理功能，干扰足细胞与肾小球基底膜的黏附，这提示PLA2R不仅仅可以通过补体激活介导肾脏损伤 [1] ，还可能存在其他致病机制。目前关于PLA2R致病机制的假说包括1) 微生物或其他环境因素可诱导PLA2R抗体的产生，激活免疫反应 [6] ；2) 在基因层面，HLA基因分型可能会影响不同种族人群的IMN易感性。

2. 血清PLA2R抗体在IMN的诊断相关性

2.1. 血清PLA2R在IMN中的敏感度

2009年Beck等人 [1] 发首次发现了磷脂酶A2受体，且在IMN患者中该抗体的阳性率可达到60%~80%，在继发性膜性肾病中约为20%，在非膜性肾病患者和正常人群中几乎为0.这充分说明了血清PLA2R-Ab在诊断IMN患者方面敏感度较高 [3] [7] [8] [9] 。我国Li等 [10] 通过整合临床资料进行数据分析证明了血清PLA2R-Ab可以作为IMN患者的特异性诊断指标，其诊断准确率高达97%，作为对照，同样对非膜性肾病患者进行了PLA2R抗体检测，在诊断方面几乎不具备特异性，这再一次证实了此抗体在诊断IMN疾病时可发挥巨大作用。我国刘中宪 [11] 将血清PLA2R-Ab诊断IMN的结果与肾穿刺活检组织检测结果进行比较得出，抗PLA2R抗体诊断IMN具有高度敏感性，与肾穿刺活检比较，特异性为95.35%，灵敏度为83.33%，试验进一步比较发现，不同分期的IMN患者，血清抗PLA2R抗体滴度不同。这提示了PLA2R在诊断IMN方面与肾穿刺活检诊断价值旗鼓相当，同时在进一步为IMN做分型诊断的过程中，PLA2R仍能发挥巨大价值。这一抗体的检测开启了无创伤诊断IMN的新纪元，在IMN疾病的诊断进程中成为了里程碑式的检测方式。

2.2. PLA2R-Ab与继发性膜性肾病(SMN)的相关性

有研究显示，抗PLA2R抗体检测在狼疮性肾炎中几乎100%阴性 [12] [13] [14] 。我国许秀华 [15] 等采用免疫荧光法测定肾小球PLA2R表达情况，IMN阳性率为87.7%，SMN未见阳性病例，但也有研究发现原发性膜性肾病表现为PLA2R阳性现象，不排除MN与其他疾病并存现象 [16] 。国内一些研究表明，在合并有红斑狼疮的MN患者以及乙肝相关性MN患者中也可检测出PLA2R-Ab阳性的情况存在 [17] [18] 。因此即便是具有高度特异性的血清PLA2R-Ab阳性也不能100%准确鉴别IMN与SMN，但是在实际应用中结合临床症状与血清PLA2R-Ab检测在诊断IMN方面的作用功不可没。

2.3. 影响血清PLA2R-Ab阳性率的因素

血清PLA2R-Ab的阳性检出率在我国不同地区存在差异 [1] [3] [7] [8] [9] 。总结分析诊断明确的IMN患者出现PLA2R-Ab阴性的原因，可分为以下几种情况，1) 检测方法不同导致阳性检出率存在差异2) 血清抗PLA2R抗体阴性而肾组织抗PLA2R抗原阳性；3) 存在其他致病抗原及特异性自身抗体；4) 存在尚未发现的继发因素；5) 病情免疫学缓解；6) 血清抗体真阴性的特发性膜性肾病。7) 其他靶抗原的存在干扰检测结果。Bobart等 [19] 人提出将ELISA检测法的临界值调整到2 RU/mL，并同时联合IIFA检测法呈阳性结果，将两者进行联合检测可以减小检测率误差，提高阳性检出率。因此对于血清中PLA2R-Ab阴性而临床症状符合IMN的患者，可通过这几种方式来提高IMN患者诊断的阳性率 [20] [21] [22] ：1) 实时检测血清PLA2R-Ab的水平；2) 完善其他相关靶抗原的检测；3) 在条件允许的情况下，选择两种及以上的检测方式；4) 血清PLA2R-Ab联合肾脏PLA2R-Ab沉积联合检测。

3. 血清PLA2R抗体与IMN的治疗转归相关性

大量研究表明，血清PLA2R-Ab水平与IMN患者疾病的严重程度有关。李正东等 [23] 在研究中分析表明：血清PLA2R抗体水平与患者肾功能密切相关，抗体水平与血肌酐及蛋白尿水平间也存在关联，血清PLA2R抗体可作为IMN疾病的预测因子，同时也是MN疾病进展的独立危险因素。纪春阳等 [24] 通过横断面研究，发现PLA2R抗体活动强度与MN疾病活动度呈正相关。潘艳 [25] 等通过大量病例总结出PLA2R抗体水平上调，灵敏度升高后，可能可以作为MN疾病进展的观察指标。以上研究都说明了MN患者的血清PLA2R抗体水平具有高度灵敏性，且随着患者疾病的进展，PLA2R抗体水平的升高与患者的预后结局呈正相关。Ruggenenti等 [26] 指出接受利妥昔单抗(RTX)治疗的血清PLA2R-Ab阳性的IMN患者，PLA2R-Ab水平减少一半的时间比尿蛋白减少一半的时间提早了10个月。血清PLA2R-Ab可作为更早期、更敏感的生物学标志物监测疾病的活动及指导治疗。我国左科 [27] 研究发现，IMN患者经免疫抑制治疗后抗PLA2R抗体转阴者的尿蛋白及肌酐水平都得到显著减轻，这说明了PLA2R抗体水平在疾病发展过程中与蛋白尿的变化相一致，能更准确的反应IMN患者的病情变化，反应疾病复发，同时也可提示免疫抑制是否不足，是否应加强免疫抑制治疗。目前对于IMN患者治疗的临床研究大多依据患者临床症状及并发症进行调整，很少依据PLA2R-Ab水平的变化去灵活调整治疗时间及用药剂量。大量研究表明，血清PLA2R-Ab的滴度变化先于蛋白尿的变化速度，如果临床治疗中使用PLA2R-Ab检测的动态变化水平作为调整治疗方案的依据，可能会大大减轻治疗强度，并减少治疗时间，从而有效缓解并发症的产生以及长期使用药物及免疫抑制剂带来的副作用，有效改善IMN患者的生活质量。

4. 血清PLA2R抗体与IMN疾病预后相关性

PLA2R-Ab可作为预测IMN患者的疾病发展趋势的指标之一。研究发现：对于初次诊断IMN的患者，血清PLA2R-Ab阴性的IMN患者病情发展往往都比血清PLA2R-Ab阳性的患者更轻、预后更佳。我国李超凡 [28] 的研究表明，起始抗PLA2R抗体水平超过50RU/ML的IMN患者较抗体更低水平的患者治疗后预后更差。因此，血清PLA2R-Ab滴度水平较高往往预示着患者可能存在较差的预后。除此之外，研究发现PLA2R-Ab水平与表位扩展也具有较强关联。Seitz-Polski等 [29] 在研究中发现表位扩展比血清PLA2R-Ab滴度预测IMN患者的预后灵敏性更高，预测更精准。根据此研究得出了一种更精准的治疗方案，对于血清PLA2R-Ab水平较低，但表位扩散程度较高的IMN患者，在发现时应立即接受免疫抑制剂治疗。但如果患者血清PLA2R-Ab水平很高，却没有表位扩展时，那么可以进一步观察该患者是否PLA2R-Ab是否存在假阳性或者行保守治疗。当然这些结论还需要通过大量的临床试验数据去证实。不可否认的是，PLA2R-Ab在预测IMN疾病发展趋势中灵敏度更高，耗时更短，结果更准确，这大大的提高了临床诊疗的水平。

5. 中医角度解释PLA2R致MN

中医传统论著中未提及MN的病名，MN临床表现为高度水肿和大量蛋白尿，故中医将其归属于“水肿”“尿浊”病范畴，PLA2R致“水肿”“尿浊”的病机与肺脾肾调节水液功能失调，水液聚积有关。

5.1. PLA2R致MN水肿机制

水肿是体内水液滞留，泛滥肌肤，以头面、眼睑、四肢、腹背甚至全身浮肿为主症的一类病症，严重者还可伴有胸腔积液、腹水等。水肿之发病，责之肺脾肾三脏。其基本病机是肺失通调，脾失转输，肾失开阖，三焦气化不利，以致水液积聚，泛溢肌肤。病位主要在肺、脾、肾三脏，主要在肾。肺主一身之气，有主治节，通调水道，下输膀胱的作用。目前环境因素已成为IMN发病的一大重要因素，研究表明，其中PM2.5在IMN的致病因素中排在首位。PM2.5在中医中称为“外邪”，外邪犯肺，导致肺气失于宣降，不能通调水道，风水相搏，发为水肿。脾主运化，有布散水津的功能。水湿浸渍，脾阳被困，或饮食劳倦等损及脾气，造成脾失转输，水湿内停，乃成水肿。肾主水，水液的输化有赖于肾阳的蒸化、开阖作用。IMN患者疾病日久后，肾脏受损，则肾失蒸化，开阖不利，水液泛溢肌肤，则为水肿。《景岳全书·肿胀》云：凡水肿等证，乃脾、肺、肾三脏相干为病。盖水为至阴，故其本在肾；水化于气，故其标在肺；水唯畏土，故其制在脾。今肺虚则气不化精而化水，脾虚则土不制水而反克，肾虚则水无所主而妄行。水肿的病机演变与IMN的疾病进展相一致，水肿久病不愈或失治误治，可导致肺、脾、肾三脏功能严重受损，后期还可影响到心、肝。若水邪壅盛或阴水日久，脾肾衰微，水气上犯，则可出现水邪凌心犯肺的心悸、喘脱重证。若湿热壅盛，阴虚肝旺，肝阳上亢，甚或引动肝风，可表现为眩晕、惊厥急症。若水肿日久，邪毒瘀滞伤肾，虚损劳衰不断加重，肾元虚衰，气化不行，湿浊邪毒内生，阻滞气机升降出入，则终成关格呕逆危象 [30] 。

5.2. PLA2R致MN尿浊机制

尿浊是以小便浑浊、白如泔浆、尿时无涩痛不利感为主症的疾病。西医学中的乳糜尿属于本病范畴，可参照本病辨证论治。

尿浊病机为湿热下注，脾肾亏虚。多由过食肥甘油腻食物，脾失健运，酿湿生热，或某些疾病病后。PLA2R抗体诱发IMN疾病后导致湿热下注，疾病进展过程中湿热余邪未清，蕴结下焦，清浊相混，而成尿浊。或热盛灼络，络损血溢，则尿浊伴血。如久延不愈，或屡经反复，湿热邪势虽衰，但精微下泄过多，导致脾肾两伤，脾虚中气下陷，肾虚固摄无权，封藏失职，病情更为缠绵。此外，脾肾气虚阳衰，气不摄血，或阴虚火旺，伤络血溢，还可引起尿浊夹血。多食肥腻食物，或劳累过度，可使本病加重或复发。

6. 小结

西医认为PLA2R与MN关系密切，是介导MN发病的主要抗原之一，其发病机制尚不明确。目前众多学者支持的发病机制为PLA2R与其自身抗体结合后形成抗原抗体复合物并介导足细胞毛细血管壁的损伤。同时近年来多项研究发现PLA2R还可用于评估MN病情进展，预测MN预后。目前，西医对于MN的诊治仍存在一定局限性，存在患者经济负担较重、运用免疫制剂存在诸多并发症等问题。而中医的疗效确定、不良反应小，对西医诊疗方案起到了很好的补充作用。因此，进一步从中西医结合的角度分析和治疗IMN，评估IMN病情及预后。可为临床进一步完善MN诊疗方案，改善IMN患者生存质量做出巨大贡献。

基金项目

内蒙古自治区自然科学基金项目(2020MS08158)。内蒙古医科大学科技百万工程联合项目(YKD2018KJBW(LH)071)。