BAFF在原发免疫性血小板减少症中的研究进展

Research Progress of BAFF in Primary Immune Thrombocytopenia

摘要: 原发免疫性血小板减少症(ITP)是临床上常见的获得性自身免疫性疾病，尽管其发病机制尚未被完全阐明，但多认为B细胞、T细胞所致免疫失调是ITP发病的主要原因。随着研究的深入，一种对B细胞的生存、分化和免疫球蛋白产生起调节作用的细胞因子——B细胞激活因子(B-cell Activating Factor, BAFF)，在系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征等多种自身免疫系统疾病中起着重要的作用，并与原发免疫性血小板减少症的发病密切相关。本文将对BAFF的最新功能研究、在免疫系统等疾病中的作用和机制，以及在ITP领域的最新研究进行全面综述，为进一步的研究和临床治疗提供理论依据。

Abstract: Primary immune thrombocytopenia (ITP) is a common acquired autoimmune disease in clinical practice. Although its pathogenesis has not been fully elucidated, it is widely believed that immune disorders caused by B and T cells are the main causes of ITP. With the deepening of research, a cy-tokine that regulates the survival, differentiation, and immunoglobulin production of B cells, B cell activating factor (BAFF), plays an important role in various autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, Sjogren’s syndrome, and is closely related to the path-ogenesis of primary immune thrombocytopenia. This article will provide a comprehensive review of the latest functional research, roles and mechanisms of BAFF in diseases such as the immune sys-tem, as well as the latest research in the field of ITP, providing a theoretical basis for further re-search and clinical treatment.

1. 引言

自从第一例特发性血小板减少性紫癜(ITP)诊断成功以来，研究者们一直在努力探索其发病机制及病因。ITP是一种免疫相关性血小板减少症，以广泛的黏膜及内脏出血、血小板减少等为特征。它的发病过程涉及到T细胞、B细胞、抗体、巨噬细胞以及其他多种与免疫有关的细胞因子，越来越多的研究表明，在ITP的发病过程中，BAFF的表达水平升高，并且与血小板计数呈负相关，这表明BAFF可能参与了ITP的发病过程，然而，目前对于BAFF在ITP中的确切作用机制尚不清楚，还存在一些问题和不足。例如，对于BAFF的调节机制还不完全明确，尚未完全了解它与T细胞之间的相互作用等，此外，对于使用BAFF抑制剂作为治疗策略的研究还较为有限，因此，本文旨在总结B细胞激活因子在原发免疫性血小板减少症中的研究进展，从而为进一步的研究和临床治疗提供理论依据。通过本文综述，希望能够促进对于ITP发病机制的深入理解，为未来的研究提供新的方向和目标。

2. BAFF概述

B细胞激活因子(B-cell activating factor, BAFF)是一种B细胞特异性细胞因子，其由潜在B细胞激活因子(transmembrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand interactor, TACI)和BAFF受体(BAFF-R)共同激活B细胞，促进其存活、增殖和分化 [1] 。BAFF通过与其受体结合，激活下游的信号通路，如PI3K/AKT、NF-κB和MAPK等，进而影响B细胞的存活、增殖和分化过程。研究还发现，BAFF通过与T细胞共刺激分子CD40L相互作用，促进T细胞和B细胞之间的相互作用和信号传导，进一步激活免疫应答 [2] 。此外BAFF还参与调节B细胞的表位选择性，对B细胞激活和抗体产生发挥重要作用 [3] 。同样，BAFF不仅对B细胞的分化成熟有影响，对T细胞的活化、分化也有调控作用 [4] 。这是由于部分T细胞也可表达BAFF-R，而BAFF-R信号通路的激活可能驱动T细胞活化、分化为效应T细胞，并产生γ干扰素和白细胞介素(interleukin, IL)-17 [5] [6] 。

3. 与自身免疫性疾病

近年来的研究表明，BAFF在自身免疫疾病的发生和发展中发挥着关键的调节作用。前期研究发现在系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus, SLE)患者中存在BAFF的过度表达，而抑制BAFF的治疗方法能够有效抑制SLE的发展 [7] ，并且在BAFF转基因小鼠中出现B细胞异常升高，并呈现出狼疮样病变，且BAFF在鼠狼疮发生发展过程中高度表达 [8] ，风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis, RA)是一种慢性的自身免疫性疾病，研究发现RA患者外周血中的BAFF浓度显著升高，且与疾病活动性密切相关 [9] ，在关节炎大鼠中，抗体的产生和BAFF水平存在相关性。随后的转基因动物研究和临床研究表明高表达的BAFF水平能够促使抗dsDNA抗体、RF和循环免疫复合物的产生 [10] 。此外，BAFF还在干燥综合征等其他自身免疫性疾病中具有重要作用 [11] 。一项研究 [9] 揭示了干燥综合征患者外周血中T和B细胞亚群的异常分布，研究人员发现，干燥综合征患者的内源性抗体水平升高，而外源性抗体水平降低，与干燥综合征患者体内过高的BAFF水平相关。进一步的实验发现，BAFF通过调节B细胞的增殖和活化，影响了干燥综合征患者体内抗体的产生，从而影响了免疫系统的平衡。BAFF在自身免疫疾病中的靶向治疗已显示出一定的应用潜力。通过阻断BAFF与其受体的结合、竞争性结合BAFF以及靶向抑制BAFF基因的表达等方式，可以有效地减少BAFF的活性，从而改善自身免疫疾病的发展和症状。然而，目前靶向BAFF治疗的临床研究仍处于早期阶段，还需要进一步的研究来验证其治疗效果和安全性。

4. B细胞激活因子在原发免疫性血小板减少症中的表达和作用

ITP是一种由于自身免疫机制异常导致的疾病，其特点是外周血中血小板数量减少，致使易出现瘀斑和出血的现象。对于ITP的发病机制，多个因素起到了关键作用。例如，研究表明细胞免疫、体液免疫、自身抗体以及细胞因子等都与疾病的发生发展过程密切相关 [12] 。因此，研究ITP的免疫机制及其调控因子，具有重要的临床意义。近年来的研究显示，B细胞激活因子(BAFF)不仅仅在自身免疫性疾病中扮演重要的角色，在ITP的发生中也起到了关键作用，在免疫失衡的状态下，BAFF的表达升高，导致B细胞过程中的自身抗体生成增加，并进一步促使抗小板自身抗体的产生，从而诱导ITP的发生和发展 [13] 。研究进一步表明，在患者血浆中，BAFF的浓度也明显增加，与ITP的疾病活动程度密切相关 [12] 。这些研究结果揭示了BAFF在ITP的免疫机制中发挥着重要的调控功能。在ITP患儿及成人中，BAFF的表达水平显著升高 [14] [15] ，此外，有研究发现ITP患儿的骨髓组织中BAFF的表达水平升高，并且高水平的BAFF能够促进B细胞的生存和增殖，从而导致血小板减少症 [16] ，同样BAFF还可以通过调节调节性T细胞的作用参与ITP的发病过程 [17] 。近年来，研究人员对BAFF和Treg在原发免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia, ITP)中的作用进行了广泛的研究。在一项研究中，KAE Khalifa等人 [18] 通过对ITP患者进行研究，发现在ITP患者中，BAFF的表达水平显著增高，而Treg细胞的数量显著降低。这表明BAFF和Treg在ITP的发病中可能存在共同的影响。相关研究进一步揭示了BAFF和Treg在ITP发病机制中的作用。发现BAFF的过度表达可以抑制Treg细胞的活性，导致Treg功能降低，免疫耐受破坏，从而可能导致ITP的发生 [17] 。除此之外，而最近一项研究发现，let-7b-5p的升高与BAFF受体(BAFF-R)的增加和B细胞存活的增加相关，可能与ITP的发病机制有关。而最近一项研究发现，let-7b-5p的升高与BAFF-R的表达增加以及B细胞存活之间存在关联 [19] 。这表明let-7b-5p的表达升高可能通过激活BAFF-R通路，增强B细胞存活。

未来的研究可以探索BAFF在免疫性血小板减少症发病过程中的具体作用机制，并进一步研究T细胞亚群的功能异常是否与该疾病的发生和发展密切相关，对BAFF进行针对性的治疗可以有效地抑制ITP的病理过程。例如，研究证实，降低BAFF浓度的治疗方法，如使用BAFF拮抗剂、单克隆抗体等，可以有效地减少自身抗体的生成，从而改善患者的ITP症状 [20] [21] ，这为临床治疗提供了新的思路和机会。总的来说，近年来的研究揭示了BAFF在ITP发病机制中的关键作用，并证实了针对BAFF的治疗方法在改善患者症状方面的有效性。然而，目前对于BAFF在ITP中的具体调控机制以及其与其他免疫因子的相互作用等方面的研究仍然不完善。因此，未来的研究工作可以进一步探索这些问题，以更好地理解和治疗ITP。

5. 研究展望

随着对B细胞激活因子(BAFF)在原发免疫性血小板减少症(ITP)中作用的深入研究，我们对该疾病的认识逐渐加深。未来的研究应重点关注以下几个方面的发展：1) 寻找新的治疗靶点和方法：靶向BAFF治疗虽然已经显示出一定的疗效，但仍然存在部分患者对该治疗方法的不响应或复发。因此，我们需要寻找新的治疗靶点和方法来改善ITP患者的治疗效果。一种可能的方法是通过调节BAFF受体的表达和功能来干预BAFF信号通路，以达到治疗的效果。此外，还可以探索针对其他免疫相关分子的靶向治疗方法，如细胞因子IL-9和Th9细胞等。这些研究可能为ITP的治疗开辟新的途径。2) 深入研究BAFF与其他因子的相互作用：ITP的发病机制是复杂的，涉及多种免疫细胞和分子的相互作用。因此，需要进一步探究BAFF与其他因子的关系，以及它们在ITP发病机制中的作用。总之，深入研究BAFF在ITP中的发病机制，将对ITP的诊断和治疗提供更好的支持，并有助于改善患者的治疗效果和生活质量。

NOTES

^*通讯作者。