结缔组织病相关性间质性肺病的诊治进展

Advances in the Diagnosis and Treatment of Connective Tissue Disease-Associated Interstitial Lung Disease

摘要: 结缔组织病相关性间质性肺病(CTD-ILD)是一个具有挑战性的领域，发病机制尚不明确，目前主要认为是由自身免疫系统紊乱所致。疾病类型多样，治疗方式繁多，且预后较差，因此，早诊断早治疗，且个体化、多学科协作的治疗模式对于提升CTD-ILD患者的生存率和改善预后十分重要。

Abstract: Connective tissue disease-associated interstitial lung disease (CTD-ILD) is a challenging area with a well-defined pathogenesis that is thought to be caused by autoimmune disorders. There are various types of diseases, various treatment methods, and poor prognosis. Therefore, early diagnosis and early treatment of patients, and individualized and multidisciplinary treatment mode are very im-portant to improve the survival rate and prognosis of patients with CTD-ILD.

1. 引言

几乎所有结缔组织病(CTD)中都有间质性肺病(ILD)的报道 [1] [2] ，由于ILD疾病进展过程快慢不一，治疗时机的 选择成为难点，缺乏治疗CTD相关的ILD (CTD-ILD)的前瞻性研究，目前且尚无特效药物，所以CTD-ILD是一个具有挑战性的领域，具有不同的实体和可变的结果。约15%的ILD患者有背景CTD，ILD的存在通常是CTD患者死亡的主要决定因素。目前的研究对CTD-ILD的发病机制尚未完全阐明 [3] ，CTD-ILD的临床病程各不相同，但具有肺纤维化证据的患者预后往往较差。一部分CTD-ILD患者会出现进行性肺纤维化和肺功能(PFT)的快速恶化，导致终末期呼吸衰竭和死亡率的升高 [4] [5] [6] [7] 。

此外，有报道称，纤维化ILD的特征是远端肺泡细菌负荷增加，这可能是纤维化疾病病程迅速恶化和导致患者最后呼吸衰竭死亡的主要原因。早期诊断并早期干预治疗可以改善CTD-ILD患者的生活质量及预后，所以CTD-ILD患者的早诊断、早治疗尤为重要 [8] 。本文主要就近年来CTD-ILD的诊断和治疗做一综述。

2. CTD-ILD的识别和诊断

ILD是CTD中最严重的并发症之一，具有较高的致残率和致死率 [9] 。ILD可能在已知CTD病程或CTD临床发作期间表现为并发症，在这两种情况下，最好采用多学科的方式诊断和治疗。在已知患有CTD的患者中，这种多学科合作诊疗的模式已被证明可以缩短识别ILD的时间，以及诊断和开始治疗之间的时间 [10] 。此外，评估ILD的严重程度和相关的肺外表现对于治疗决策至关重要。

值得注意的是，在CTD中，一些ILD可能在晚期才处于亚临床状态，并且ILD的检测通常延迟数月甚至数年，特别是在RA中。越来越多的数据表明，诊断延迟与不良结局有关，并且ILD的识别会影响治疗方法 [11] 。因此，及早发现这种并发症对于患者的治疗及预后至关重要。为了解决这一问题，应定期监测呼吸道症状并听诊；肺部听诊时出现Velcro音，与肺纤维化密切相关。临床上，ILD表现为反复干咳和劳力性呼吸困难，最终可进展为呼吸衰竭。

对于疑似ILD的患者，通常进行胸部X线检查和肺功能检查(PFT)，包括肺活量测定和一氧化碳弥散量(DLCO)进行初步筛查。然而，胸部X线检查在早期阶段是一种灵敏度较低的技术，只有通过高分辨率计算机断层扫描(HRCT)才能检测到轻微的间质变化，是检测ILD最灵敏的成像工具 [12] 。纤维化ILD的PFT显示限制性通气功能障碍(总肺活量[TLC]和用力肺活量[FVC]降低)以及DLCO降低。然而其局限性主要在于疾病早期，由于肺功能未完全受损，故不能反映肺纤维化的程度 [13] [14] 。

为了确认ILD并描述其模式，胸部HRCT是必不可少的。HRCT助于量化实质受累的程度、间质改变的类型(主要是纤维化或毛玻璃样)和模式(常见的间质性肺炎[UIP]与非UIP)，并评估疾病进展 [12] 。

在CTD-ILD背景下提出的各种血清生物标志物中，最有力的证据是SSc-ILD中的SP-D (表面活性剂蛋白)、KL-6 (Krebs von den Lungen-6)和CCL19 [15] 。KL-6是ILD的众所周知的生物标志物 [16] 。CCL19可以预测SSc-ILD的进展。甚至肿瘤标志物CA-125和CA19-9也被研究为上皮损伤的标志物，可以预测短期死亡率 [17] [18] 。

根据临床情况，建议进行支气管肺泡灌洗；以排除感染或更好地进行潜在的鉴别诊断 [19] [20] 。肺活检应仅用于CTD患者可能存在其他疾病，如过敏性肺炎、尘肺病或恶性肿瘤的病例 [5] 。

最后，ILD也可以是CTD的初始临床表现。例如，在RA-ILD中，多达10%~14%的患者ILD比关节表现早数月或数年 [21] 。因此，建议对所有新发ILD患者进行全面CTD评估，包括血清学自身免疫检查和体格检查。

3. 治疗和随访

个体化和综合治疗方法在CTD-ILD的治疗中也很重要，基于患者的症状、肺功能、放射学改变，并应考虑潜在的CTD患者的合并症和肺外表现的严重程度进行计划，可以控制基础疾病的自身免疫和炎症活动，并在必要时预防纤维化肺部变化的进展。在任何情况下，治疗的选择都应始终在肺功能的保留和不良事件的风险之间寻求平衡。故在治疗CTD-ILD的不同阶段时，多学科方法对于诊断和治疗(初始和随访期间)是至关重要的。精准医疗可能在确定未来个体患者的最佳治疗方面发挥重要作用。

到目前为止，低剂量糖皮质激素通常用作单药治疗或与免疫抑制剂联合使用的初始治疗。尚无评估糖皮质激素治疗CTD-ILD疗效的随机对照试验(RCTs)，支持其使用的证据主要基于临床经验和现实生活数据。在大多数SSc病例中，应避免使用皮质类固醇，因为可能弊大于利。尤其是中等或高剂量糖皮质激素的使用，是硬皮病肾危象发展的独立危险因素，糖皮质激素对纤维化模式(UIP和纤维化NSIP)的疗效尚无定论 [22] 。

常用于治疗CTD-ILD的细胞毒性免疫抑制药物包括环磷酰胺、麦考酚酯、硫唑嘌呤、钙调磷酸酶抑制剂(尤其是与炎性肌病相关的ILD)和来氟米特(RA)。尽管它们用于所有CTD，但仅在环磷酰胺和麦考酚酯治疗SSc-ILD的随机对照试验中得到证实均无治疗适应证。激素联合应用免疫抑制剂治疗CTD-ILD，大部分患者都能够取得较好的疗效，并且免疫抑制剂的量积累得越多，最终取得的疗效就越好。因此，对于早期CTD-ILD得患者，目前首选推荐激素联合免疫抑制剂治疗 [23] [24] [25] 。

甲氨蝶呤通常不鼓励用于RA-ILD患者，因为甲氨蝶呤有引起急性肺炎的风险。然而，文献证实，药物性肺炎的实际风险非常低(0.3%)。目前尚无证据表明甲氨蝶呤会增加RA患者发生ILD的风险，但最近的研究表明，使用该药物实现的RA控制与ILD发病延迟和更好的预后有关 [26] [27] 。

关于生物制剂治疗CTD-ILD疗效的证据，只有托珠单抗在随机对照试验中证实有效，特别是在SSc-ILD中。虽然这些试验仅包括轻度至中度ILD患者，但托珠单抗最近已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗SSc-ILD。有几项正在进行的利妥昔单抗和阿巴西普随机对照试验，然而，目前它们的使用仅得到现实生活中的观察性研究的支持，这些研究证明了它们在稳定或改善肺功能方面的有效性 [28] ，特别是在具有非UIP放射学模式的患者中，包括尽管先前使用糖皮质激素和经典改善抗风湿药(DMARD)或免疫抑制剂治疗后ILD恶化的病例 [29] 。

目前市场上有两种抗纤维化药物：尼达尼布和吡非尼酮。然而只有尼达尼布被FDA和欧洲药品管理局(EMA)批准用于治疗纤维化SSc-ILD。现有大量临床研究证实了吡非尼酮治疗ILD得有效性和安全性，并有研究指出应用吡非尼酮后，患者得肺功能指标恶化率和死亡率显著下降 [23] [30] [31] [32] 。

综合方法中同样重要的还有非药物措施包括戒烟、呼吸康复、预防和治疗胃食管反流、针对流感、肺炎球菌等呼吸道病原体的系统疫苗接种、社会心理支持以及长期家庭氧疗等 [33] 。近些年随着肺康复运动训练被不断应用，肺康复在慢性肺疾病治疗中应用广泛并取得了一定进展，肺功能的康复是其核心内容 [34] [35] 。肺康复包括运动训练、教育和行为改变，可有效缓解患者呼吸困难症状，改善运动耐量及生活质量。研究显示，无论疾病严重程度如何，肺康复对稳定型ILD均有益 [36] 。

PFT (FVC、TLC和DLCO)、6分钟步行测试(6MWT)和生活质量(QoL)问卷用于监测ILD进展。对于临床和/或肺功能检查恶化的病例，建议在随访期间进行HRCT，以区分疾病进展与急性加重或其他呼吸系统并发症。对于疾病晚期患者，或DLCO非常严重的下降和运动时氧合血红蛋白明显饱和度下降的患者，多普勒超声心动图也有助于检测相关PAH的发展。

4. 结论

ILD是CTD中最严重的并发症之一，具有较高的致残率和致死率。不同的CTD尽管都具有共同的自身免疫功能紊乱背景，但相关性肺病却有不同的临床症状和影像学表现。CTD-ILD发病机制复杂，为了扭转这种局面，改善患者的预后和生活质量，需要多学科的诊断和治疗方法作为保证早期诊断和全面个体化治疗的最佳护理模式。CTD-ILD的诊治仍是临床上公认的难题，在基础或临床研究方面尚需进一步的研究。

5. 展望

免疫抑制剂和抗纤维化联合治疗的长期安全性和有效性尚不明确，需要制定评估治疗反应的方法。

CTD-ILD患者的诊断存在延迟，这导致治疗开始的延迟。这种延迟的根源通常是多因素，早期诊断并早期干预治疗可以改善CTD-ILD患者的生活质量及预后。CTD-ILD需要可靠的预后生物标志物进行早期识别，以及为每位患者选择最合适的综合治疗策略的工具。

在治疗CTD-ILD的不同阶段时，多学科方法对于诊断和治疗是至关重要的。精准医疗可能在确定未来个体患者的最佳治疗方面发挥重要作用。

无论疾病严重程度如何，肺康复对稳定型ILD均有益。肺康复运动训练治疗CTD-ILD患者疗效的单独研究甚少，还需更多前瞻性、多中心、大样本的随机对照研究。