分化型甲状腺癌¹³¹I后治疗反应动态变化及与复发危险分层和TNM分期的关系

Dynamic Changes in Treatment Response af-ter ¹³¹I in Differentiated Thyroid Cancer and Their Relationship with Recurrence Risk Stratification and TNM Staging

摘要: 目的：探讨分化型甲状腺癌(DTC) ¹³¹I后治疗反应的动态变化及与复发危险分层及TNM分期的关系。方法：选取行甲状腺全切术、术后病理证实为DTC且仅有淋巴结转移并行¹³¹I治疗患者，分析治疗反应变化及与随访时间、复发危险分层及TNM分期的关系。结果：(1) 423例DTC患者¹³¹I治疗后最佳治疗反应(ER)率、结构性改变(SIR)率与随访时间延长呈强正相关(r = 0.978、0.958，均P < 0.05)，而疗效不确定(IR)率、生化改变(BIR)率与时间呈强负相关(r = −0.971、−0.966，均P < 0.05)；与3个月比较，2年ER率、SIR率升高，IR率、BIR率降低，差异均有统计学意义(均P < 0.05)；进一步分析显示：ER中仅有4.4% (11/250)转变为非ER，而IR中63.41% (52/82)、BIR中25% (22/88)转变为ER；BIR中14.77% (13/88)转变为SIR；(2) 131I治疗后2年ER率与复发危险度高呈弱负相关(r = −0.210，P < 0.05)，BIR率、SIR率与之呈弱正相关(分别r = 0.160、0.191，均P < 0.05)，IR率与之无关(P > 0.05)；¹³¹I治疗后2年治疗反应与TNM分期呈无相关性(均P > 0.05)；(3) 不同复发危险分层及TNM分期中，ER率均随着时间延长而升高，与3个月比较，治疗后2年复发危险中、高危组及TNM-I期组ER率均明显升高(均P < 0.05)。结论：¹³¹I后治疗反应呈动态变化，大多数IR转变为ER；ER随时间延长而上升，随复发危险分层程度加重而下降，动态评估对治疗和管理有指导价值。

Abstract: Objective: To investigate the dynamics of treatment response after ¹³¹I in differentiated thyroid cancer (DTC) and its relationship with recurrence risk stratification and TNM staging. Methods: Pa-tients who underwent total thyroidectomy with postoperative pathologically confirmed DTC and only lymph node metastasis and were treated with ¹³¹I were selected to analyze the changes in re-sponse to treatment and the relationship with follow-up time, recurrence risk stratification, and TNM stage. Results: (1) The rates of best therapeutic response (ER) and structural alteration (SIR) after ¹³¹I treatment in 423 DTC patients showed strong positive correlation with the prolongation of follow-up time (r = 0.978, 0.958, both P < 0.05), whereas the rates of uncertainty of efficacy (IR) and biochemical alteration (BIR) showed strong negative correlation with time (r = −0.971, −0.966, both P < 0.05); compared with 3 months, the 2-year ER and SIR rates were increased, and the IR and BIR rates were decreased, all of which were statistically significant (all P < 0.05); further analysis showed that only 4.4% (11/250) of the ERs were converted to non-ERs, whereas 63.41% (52/82) of the IRs, and 25% (22/88) of the BIRs, were converted to ERs; BIRs 14.77% (13/88) converted to SIR; (2) ER rate at 2 years after 131I treatment was weakly negatively correlated with high risk of recurrence (r = −0.210, P < 0.05), BIR rate and SIR rate were weakly positively correlated ( r = 0.160, 0.191, respectively, both P < 0.05), and IR rate was not correlated (P > 0.05); there was no correlation between the response to treatment and TNM staging at 2 years after ¹³¹I treatment (both P > 0.05); (3) the ER rate increased with time in different recurrence risk stratification and TNM stage, and compared with 3 months, the ER rate was significantly higher in the intermediate- and high-risk groups of recurrence risk and the TNM-I stage group at 2 years after treatment (all P < 0.05). Conclusion: The response to treatment after ¹³¹I is dynamic, with most IR converted to ER; ER rises with prolonged time and decreases with the degree of recurrence risk stratification, and the dynamic assessment is valuable in guiding treatment and management.

1. 引言

分化型甲状腺癌(differentiated thyroid cancer, DTC)的发病率占全部甲状腺癌的90% [1] [2] ，但总体预后较好，肿瘤相关死亡率仅为0.4/10万 [3] ，但有6%~21%患者发生局部复发 [4] [5] 。以往评估复发和死亡风险主要依据术后病理学检查结果 [6] [7] ，存在单时点和静态评估的不足。而DTC随着疾病自然转归及其对后续治疗的不同反应，患者复发及肿瘤相关死亡风险在不断发生变化。高危患者经过规范的¹³¹I治疗可能达成良好的疗效，低危患者亦有可能在治疗后复发危险持续增加，因此，应综合手术、¹³¹I等治疗的疗效，实时动态评估患者病情，为后续治疗及随访提供更为可靠的依据。2015年美国甲状腺学会(American Thyroid Association, ATA)指南首次对¹³¹I治疗后的疗效反应进行了分级，同时提出连续动态评估的概念 [8] 。该体系纳入了血清学和影像学指标实时动态评估DTC患者的复发风险及临床转归，为后续治疗及随访提供更为客观的依据。本研究对无远处转移DTC患者动态随访并评价¹³¹I治疗后3个月、6个月、1年及2年治疗反应的变化及与复发危险分层、TNM分期的关系，阐述该反应体系对DTC患者规范化治疗和管理的指导价值。

2. 研究对象和方法

回顾性收集2016年1月~2019年10月于青岛大学附属医院行甲状腺全切手术、术后行¹³¹I治疗的DTC患者。纳入标准：① 病理证实为DTC，② 经影像学及病理学确诊仅有淋巴结转移、且无远处转移，③ 甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody, TGAb)阴性且资料完整，④ 不合并其他恶性肿瘤、重大疾病或自身免疫性疾病。淋巴结转移、合并HT依据病理诊断。纳入患者423例，年龄20~78岁，平均年龄43.82 ± 11.848岁，男女比例1:2.18。随访时间24~32个月，中位时间24个月，癌灶最大直径0.1~5.5 cm，平均癌灶直径1.569 ± 1.058 cm，癌灶数量1~8个，平均癌灶数量1.81 ± 1.09个，淋巴结转移数量1~36个，中位数量4个。淋巴结转移率(切除转移淋巴结数/切除淋巴结总数)5%~100%，中位转移率40%。有包膜外侵犯者226例(53.43%)，其中，侵犯带状肌者146例(34.52%)，侵犯神经者44例(10.43%)，侵犯气管者18例(4.25%)，侵犯食管者6例(1.41%)，侵犯血管(颈内静脉、颈总动脉、颈横动脉)者6例(1.41%)，侵犯软组织者6例(1.41%)。其他特征见表1。

2.1. 疗效评价标准

按照2015年版ATA指南 [5] 将治疗反应分为疗效满意(excellent response, ER)、疗效不确定(indeterminate response, IR)、生化改变(bio-chemical incomplete response, BIR)、结构性改变(structure incomplete response，SIR)。ER、IR、BIR均颈部超声及其他影像学为阴性，符合抑制性Tg < 0.2 ng/mL或刺激性Tg < 1.0 ng/mL为ER；抑制性Tg 0.2~1.0 ng/mL或刺激性Tg 1.0~10.0 ng/mL为IR；抑制性Tg > 1.0 ng/mL或刺激性Tg > 10.0 ng/mL为BIR；影像学及病理提示复发或疾病持续存在为SIR。复发危险度分层和TNM分期：分别依据2018年版中国《甲状腺癌诊疗规范》 [9] 和第8版美国癌症联合委员会(AJCC) [10] 推荐的TNM分期系统进行判断。

2.2. 统计学方法

采用SPSS 24.0软件进行统计学分析。单因素分析中年龄用x ± s表示；分类变量资料用率和构成比描述，两组比较用采用χ²检验；采用Spearman分析4种治疗反应与随访时间、复发危险分层、TNM分期之间的相关性；两组比较以P < 0.05为差异具有统计学意义。

3. 研究结果

3.1. DTC患者¹³¹I后治疗反应与随访时间的关系

¹³¹I治疗后3个月、6个月、1年、2年的各治疗反应呈动态变化：ER率、SIR率与随访时间延长呈强正相关(均P < 0.05)；而IR率、BIR率与时间呈强负相关(均P < 0.05)；与初始评估(3个月)比较，终末评估(2年) ER率、SIR率升高，IR率、BIR率降低，差异均有统计学意义(均P < 0.05)。见表2。

Table 1. Clinical and pathological data of DTC patients

表1. DTC患者临床病理资料

注：^*以中位数分组。

Table 2. Relationship between treatment response and follow-up time in DTC patients after 131I (n, %)

表2. DTC患者¹³¹I后治疗反应与随访时间的关系(n, %)

^*表示与3个月比较，差异有统计学意义，P < 0.05。

进一步分析治疗反应的动态变化，结果显示，初始评价(3个月)为ER患者250例，在随访2年后8例(8/250, 3.2%)转变为IR，2例(2/250, 0.8%) BIR，1例(1/250，0.4%) SIR；IR患者82例中，52例(52/82, 63.41%)转变为ER，5例(5/82, 6.09%) BIR，3例(3/82, 3.65%) SIR；BIR患者88例中，22例(22/88, 25%)转变为ER，24例(24/88, 27.27%) IR，13例(13/88, 14.77%) SIR；SIR患者3例中，1例(1/3, 33.33%)转变为ER，另1例(1/3, 33.33%) BIR。

终末评估(2年)转变为ER的52例IR和18例SIR患者的临床病理特征显示，52例患者平均癌灶直径、淋巴结转移数目、转移率以及ps-Tg值均处于较低水平，接受¹³¹I治疗次数少(中位数1次)；18例SIR患者上述指标均在较高水平。见表3。

Table 3. Clinical and pathological characteristics analysis of 52 patients with IR conversion to ER and 18 patients with SIR

表3. 52例IR转变为ER及18例SIR患者临床病理特征分析

注：^*表示x ± s，^**表示中位数。

3.2. DTC患者¹³¹I后治疗反应与复发危险分层的关系

¹³¹I治疗后2年ER率与复发危险度升高呈弱负相关，BIR率、SIR率与复发危险度升呈弱正相关(均P < 0.05)，IR率与复发危险分层无相关性(P > 0.05)。见表4。

Table 4. Relationship between treatment response and recurrence risk stratification in DTC patients after 131I for 2 years

表4. DTC患者¹³¹I后2年治疗反应与复发危险分层的关系

3.3. DTC患者¹³¹I后2年不同复发危险分层中ER率的动态变化

¹³¹I治疗后随访2年，结果显示：不同复发危险度组ER率均随着随访时间的延长而逐渐升高，其中低危组ER率始终高于中、高危组，最高达90.90%，中、高危组ER率均 < 80%；与初始评估(3个月)比较，终末评估(2年)中、高危组ER率明显升高，差异有统计学意义，均P < 0.05，而低危组ER率变化无明显差异，P > 0.05。见表5。

Table 5. Dynamic changes in ER rate in different risk stratification of recurrence in DTC patients after 131I

表5. DTC患者¹³¹I后不同复发危险分层中ER率的动态变化

^*表示与3个月比较，差异有统计学意义，P < 0.05。

3.4. DTC患者¹³¹I后治疗反应与TNM分期的关系

¹³¹I治疗后2年ER率、IR率、BIR率、SIR率与TNM分期均无明显相关性(r值分别为0.048、−0.046、−0.085及0.092，均P < 0.05)。

3.5. DTC患者¹³¹I后不同TNM分期ER率的动态变化

¹³¹I治疗后2年TNM-I、II、III、IV期患者的ER率分别为73.0%、86.8%、80.2%、16.67%，无明显的规律性，分别与初始评估(3个月)比较，终末评估(2年)仅I期ER率明显升高，P < 0.05。见表 6。

Table 6. Dynamic changes in ER rate in different risk stratification of recurrence in DTC patients after 131I (n, %)

表6. DTC患者¹³¹I后不同复发危险分层中ER率的动态变化(n, %)

^*表示与3个月比较，差异有统计学意义，P < 0.05。

4. 讨论

研究显示，随着疾病自然转归及其对后续治疗产生的反应状态会随时间延长发生变化，从而改变患者的临床转归和预后。国内学者 [11] 采用动态评价体系对非远处转移DTC患者¹³¹I后进行了2年的随访和评估，结果显示，初始评估为IR患者中45.6%转变为ER，BIR中28.6%转变为SIR，ER率随时间增加而升高。本研究分析423例仅伴淋巴结转移DTC患者¹³¹I后3个月、6个月、1年及2年的治疗反应变化，结果显示：随时间增加，ER率、SIR率逐渐升高，呈强正相关，而IR率、BIR率逐渐下降，呈强负相关；与3个月比较，2年ER率和SIR率显著升高、IR率和BIR率显著降低；进一步分析发现：ER率升高是由于初始评价为ER患者中仅有4.4% (11/250)转变为非ER，并且较多IR (52/82, 63.41%)和部分BIR (22/88, 25%)转变为ER；SIR率升高是由于BIR中14.77% (13/88)转变为SIR；也因此IR率、BIR率下降。本研究中各种反应状态的动态演变趋势与既往研究 [12] [13] 相一致，其中的变化比率略有差异，可能与纳入患者病理特征的恶性程度、复发危险分层及TNM分期、¹³¹I治疗剂量、次数及随访时间等不同有关。

分析治疗反应变化与病理特征的关系发现，终末评估转变为ER的52例IR患者，其平均癌灶直径、淋巴结转移数目、转移率以及ps-Tg值均处于较低水平(分别为1.211 ± 0.749 cm、5个、33%及4.24 ng/ml)，接受¹³¹I治疗次数少(中位数1次)，提示恶性程度较轻；随访2年后评估为SIR的18例患者，其平均癌灶直径、淋巴结转移数目、转移率及ps-Tg值均处于较高水平(分别为2.061 ± 1.39 cm、10个、58.5%及13.425 ng/ml)，接受¹³¹I次数多(中位数2次)，72.22%有包膜外侵犯，说明该部分患者恶性程度高，即使经过多次¹³¹I治疗，仍有癌灶。因此，对于同时存在上述多种病理特征或者程度严重患者，应密切随访和动态评估，积极治疗。

本研究还观察了¹³¹I后2年治疗反应与复发危险分层及TNM分期的关系，结果显示：ER率随着复发危险度的增加而降低，二者呈负相关，而BIR、SIR率与之呈正相关，这与Tuttle等 [12] 研究相似。提示复发危险分层对¹³¹I后治疗反应具有一定的预测价值。TNM分期是用来预测患者的死亡风险，本研究中未发现TNM分期与治疗反应之间有相关性。这与国内的研究结果一致 [11] ，分析原因，本研究中99.13% (341/344) I期患者系年龄 < 55岁，其中部分伴有局部侵犯(气管、食管、神经等)，这说明I期中有部分患者属于中高危，仍然具有复发风险，这提示TNM分期尚不能用来预测复发风险及¹³¹I治疗的疗效反应。

另外，有研究显示中危和高危患者经¹³¹I治疗后无病生存率分别为52%~64%和31%~32% [7] [12] [13] 。本研究动态随访不同复发危险分层患者ER率的变化显示：无论患者处于低危、中危或高危分层中，ER率均随着时间延长而升高，且低危患者ER率始终高于中、高危，最高可达90.9%，2年评估中危、高危组ER率显著高于3个月，这与既往 [14] 结果一致，提示部分中、高危患者早期未达ER，经过¹³¹I和TSH抑制治疗等措施可进一步提高ER率。而低危组病情较轻，ER率均处于较高水平，2年的ER率升高幅度无显著性差异。不同TNM分期患者ER率的动态变化显示：TNM-I、II、III期ER率均随着时间延长呈上升趋势，但仅I期患者2年ER率明显高于3个月，提示I期病情相对较轻，经积极治疗可以改善预后。

综上所述，DTC经¹³¹I治疗后，初始评估的不同治疗反应状态随时间延长发生动态变化，其中63.41%的IR和25%的BIR转变为ER。复发危险度与ER呈负相关，与BIR、SIR率呈正相关，对预测¹³¹I后治疗反应有一定价值。ER率与TNM分期程度无相关性。因此，有必要对患者进行动态评估并指导制定随访频率及治疗方案。

NOTES

^*通讯作者。