支气管肺发育不良相关肺动脉高压的诊断方法进展

Progress in Diagnostic Methods for Pulmonary Arterial Hypertension Associated with Bronchopulmonary Dysplasia

摘要: 支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)是常见于早产儿的一种呼吸系统疾病，且预后欠佳，部分BPD患儿会合并有肺动脉高压，目前其发生机制尚未完善阐明，但临床研究发现，BPD-PH常与BPD的严重程度及患儿死亡风险相关。近年来，在医疗水平技术的提高及更多的研究发现下，BPD及PH的诊断标准有了一定的更新，本篇文章对BPD-PH的诊断及其各种诊断方式进行综述。

Abstract: Bronchopulmonary dysplasia (BPD) is a common respiratory disease in premature infants with poor prognosis. Some children with BPD may also have pulmonary arterial hypertension (PH), and the mechanism of its occurrence is not yet fully understood. Some clinical studies have found that BPD-PH is often associated with the severity of BPD and the risk of death in children. In recent years, with the improvement of medical technology and more research findings, the diagnostic criteria for BPD and PH have been updated to a certain extent. This article reviews the diagnosis of BPD-PH and its various diagnostic methods.

1. 引言

支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)是早产儿的呼吸系统常见疾病，尤其是在极低出生体重儿和超低出生体重儿中。近年来，随着早产儿存活率的提高，支气管肺发育不良发生率逐渐上升，并已成为早产儿死亡原因中的重要组成部分。

在多项国内外的研究中均发现，BPD患儿常常会合并肺动脉高压，而各项研究中PH的发生率各不相等，国外有报道指出，BPD伴PH发生率波动于8.0%~36.0% [1] 。PH发生的危险因素包括宫内生长迟缓、长时间用氧、极低出生体重儿、心血管解剖结构异常、遗传因素等等 [2] [3] ，同时，中重度BPD合并肺动脉高压的情况更为常见 [4] [5] ，且重度BPD-PH患儿死亡的风险更高 [6] ，故PH的存在可能说明BPD程度更重，或者PH也可能是导致BPD患儿病情恶化的因素。

2. BPD相关PH的诊断标准

2001年美国国立儿童健康和人类发展研究所NICHD发表了BPD诊断标准，生后累计用氧28 d [7] ；2018年对其诊断进形了更新，即出生胎龄 < 32周，且伴有影像学证实的持续性肺实质病变，并在矫正胎龄36周时至少3天需要呼吸支持才能维持氧饱和度90%~95%，并将14日龄至校正胎龄36周内，因为持续性肺实质疾病和呼吸衰竭而早期死亡，排除因坏死性小肠结肠炎、重度脑室内出血、败血症等其他原因死亡的患儿纳入诊断 [8] 。目前应用最广泛的还是2001年的标准。

在2015年美国心脏协会和美国胸科学会儿科肺动脉高压指南中 [9] ，肺高压(pulmonary hypertension, PH)定义为在>3月龄患儿中，静息时平均肺动脉压(mean pulmonary artery pressure, mPAP)升高至≥25 mmHg。肺动脉高压(pulmonary artery hypertension, PAH)则定义为mPAP ≥ 25 mmHg，肺动脉楔压(pulmonary artery wedge pressure, PAWP) ≤ 15 mmHg，并且肺血管阻力指数(pulmonary vascular resistance index, PVRI) > 2 Wood Units (WU)。

而在2018年第六届世界肺动脉高压研讨会(World Symposium on Pulmonary Hypertension WSPH)中提出了新的建议 [10] ，即将PH定义为出生3个月后在海平面状态下静息时右心导管检查测定的mPAP > 20 mmHg，同时提出PAH属于毛细血管前PH，并将其标准建议为mPAP ≥ 20 mmHg，PAWP ≤ 15 mmHg且PVRI ≥ 3 WU。国内亦有指南采取这一标准 [11] 。但针对于小于3月龄的患儿，此标准并不使用。

2017年国内中华医学会儿科分会新生儿学组专家共识指出，可以根据心脏超声三尖瓣反流(tricuspid regurgitation, TR)血流速度评估右心室收缩压 = 右心房压(常假定为5 mmHg) + (4 × TR速度2)，而右心室压等于肺动脉收缩压(sPAP)。即可根据sPAP > 35 mmHg或>2/3体循环收缩压，或存在心房或动脉导管水平的右向左分流来诊断新生儿肺动脉高压。而BPD并发肺动脉高压也可根据sPAP与体循环收缩压(sBP)的比值来进行诊断，sPAP/sBP > 0.5定义为肺动脉高压；也可将sPAP/sBP < 0.5称为正常或轻度肺动脉高压，sPAP/sBP ≥ 0.5但<1.0称为中度肺动脉高压：sPAP/sBP > 1.0称为重度肺动脉高压 [12] [13] 。对于PH程度分级的标准，目前还没有统一的定论，Krishnan等亦指出，可按照sPAP与sBP的比值来进行PH严重程度的分类：sPAP为sBP的1/3~1/2为轻度，sPAP为sBP的1/2-2/3为中度，sPAP为sBP的2/3以上，伴有严重室间隔扁平或后凸则为重度 [14] 。

3. BPD-PH的诊断方法

3.1. BPD-PH的心导管检查诊断

心导管检查是诊断PH的金标准，能最准确地测量PAP，还能测量心输出量、心房压力、肺毛细血管楔压等血流动力学数据，并且可以进行急性血管反应性试验(acute vasoreactivity testing, AVT)，即在心导管监测PH患者血流动力学的同时进行急性药物试验，包括前列环素、一氧化氮，观察其对肺循环和体循环血流动力学的影响，从而预测长期扩血管药物治疗对患者有效性和安全性。心导管测量儿童肺动脉压正常范围18~30 mmHg/6~12 mmHg，平均压10~18 mmHg [15] 。

但心导管检查为有创性操作，需要在全身麻醉或镇静下进行，且检查过程中有发生心脏穿孔、严重心律失常、肺动脉高压危象、动静脉瘘、造影剂或麻醉药导致的变态反应、感染等的风险，因此，其并不是诊断PH的首选方法，临床上也较少应用在BPD-PH的诊断中。目前对于国内临床上心导管检查在BPD-PH中的应用尚缺乏统计数据，而在美国，Altit等指出，NICU内有10%的医生在临床应用心导管检查诊断BPD-PH [16] 。

当出现以下的情况时，应进行心导管检查 [12] [17] ：① 患儿有持续严重的心肺疾病且病情与气道病变无关，② 肺疾病和并发症处理后肺动脉高压无改善，③ 需要长期进行药物治疗肺动脉高压及不能解释的反复肺水肿者，④ 为明确疾病严重程度、排除严重的心脏结构畸形、评估是否有体－肺侧支循环、肺静脉阻塞或左心舒张功能不全、评估分流情况，⑤ 评估是否需要开始或增加药物治疗时。

3.2. 心脏超声在BPD-PH诊断中的应用

心脏超声是评估和诊断肺动脉高压的首选方法，其为非侵入性且易于床旁操作，是临床上使用最为广泛的一种筛查方式。心脏超声可以明确有无心脏解剖结构的异常如室间隔缺损、房间隔缺损等，评估心室的收缩功能即左室射血分数，还可以测量心室内径、心室室壁厚度、收缩期室间隔运动方向、三尖瓣和肺动脉瓣反流速度等。

目前，心脏彩超筛查PH的时间和筛查对象尚无统一的标准。建议符合BPD诊断的新生儿，在明确诊断时即应完善心脏彩超筛查有无PH；或者符合BPD诊断的早产儿，在矫正胎龄36周时或出院前应进行心脏彩超检查 [9] [14] [18] 。另外，出生胎龄小于28周或患有FGR的新生儿，即使在矫正胎龄36周时没有肺部疾病的证据，仍应在36周时进行心脏彩超的筛查 [19] 。

而存在以下情况时，应提前或重复进行心脏彩超的筛查 [14] [19] ：① 出生后不久出现严重低氧性呼吸衰竭，提示新生儿持续肺高压可能；② 出生后7天仍需呼吸机支持；③ 住院期间出现氧气或呼吸支持需求增加，应重复心脏彩超检查；④ 持续存在高碳酸血症，即二氧化碳分压(partial pressure of carbon dioxide, PaCO₂) > 60 mmHg；⑤ 反复出现的低氧血症；⑥ 矫正胎龄32周或生后2月龄时，对出生时≤28周妊娠的婴儿或1~2个月大时仍需要不成比例呼吸支持的婴儿(定义为有创呼吸支持或持续吸入氧浓度需求 > 0.3)进行筛查；⑦ PH会增加麻醉期间危及生命的并发症的风险，因此在计划使用麻醉时也应较早筛查 [20] 。

若心脏超声筛查提示肺动脉高压，则应间隔1~2周复查心脏超声，若后续患儿病情稳定，可延长至1月左右复查一次，直到PH恢复正常或逐渐改善，具体何时随访心脏超声，需临床根据患儿的病情来判断 [14] [21] 。

3.3. 生物标志物的早期诊断价值

生物标志物同样能够帮助早期识别BPD-PH，目前发现与BPD-PH相关的生物标志物包括脑钠肽(Brain natriuretic peptide, BNP)和氨基末端–脑钠肽前体(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-ProBNP)等等。当心室的容积扩张或压力负荷增加的时候，由心室肌细胞分泌的BNP前体，其可在内切酶的作用下分裂成为BNP和NT-ProBNP。BNP有利钠、利尿、扩血管等生物活性作用，半衰期短，而NT-ProBNP无生物活性，也相对更稳定，二者升高提示心力衰竭、先天性心脏病、肺动脉高压等的可能 [22] [23] 。BNP在BPD-PH患儿中的表达量更高 [24] 。近年一项系统评价指出，在诊断重度BPD中，BNP的敏感性为0.86 (95% CI 0.57~0.98)，特异性为0.76 (95% CI 0.61~0.87)。在患有BPD的极早产儿中，BNP诊断BPD-PH有高灵敏度0.94 (95% CI 0.70~1.00)和高特异性1.00 (95% CI 0.66~1.00) [25] 。

另外，不对称二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine, ADMA)也被发现是BPD-PH相关的生物标志物。其是一种内源性一氧化氮生成抑制剂，Jennifer等的研究指出，在生后28天内采集的血浆样本中，BPD-PH患儿ADMA水平显著高于单独患BPD的患儿 [26] 。

其他还有研究发现血清内皮抑素/血管生成素-1水平 [27] 、血浆F2-异丙肾上腺素 [28] 等生物标志物同样也与BPD-PH相关。

3.4. 胸部X线

胸片是一种易于床旁操作的影像学检查，可以初步提示有无肺实质和间质的病变，可以评估有无心脏的扩大，若有肺动脉主干和近端分支扩张可提示重度PH可能。近期Song Yang等的研究提出，可根据胸片提供的右降支肺动脉直径(right descending pulmonary artery diameter, RDPA)结合心脏彩超提供的三尖瓣反流压差(tricuspid regurgitation pressure gradient, TG)计算复合指数回归方程mPAP = 0.42 × TG + 0.91 × RDPA − 1.05，从而来检测PH，该方法也可用于无法测出三尖瓣返流速度的PH可疑患儿 [29] 。

3.5. 胸部CT

CT有助于对肺实质病变进行诊断性评估，BPD患儿CT常呈现为低密度区、囊泡征和密度增高影，囊泡征提示中重度BPD的可能，而密度增高影的数量的增多与机械通气时间的延长、功能残气量的减少相关 [30] 。除此外，CT还能显示有无气管支气管软化等气道病变，并主要对可能导致PH的其他原因进行除外，CTA可以对心脏大血管的解剖结构进行评估，包括有无分流性病变、肺静脉狭窄，有无慢性血栓栓塞性肺动脉高压(Chronic thrombo embolic PH, CTEPH)等，虽然CTEPH其在儿童的发病率很低，但有肺动脉高压的患儿同样需通过CT除外这一可能性 [31] 。

3.6. 心脏磁共振成像

心脏核磁共振成像同样可以评估有无心脏结构的异常，测量各心室的大小，计算射血分数，且比心脏彩超测量更加准确；其无电离辐射，但婴幼儿在进行此项检查时需要在镇静状态下进行，BPD-PH患儿在麻醉时有发生PAH危象甚至导致患儿死亡的风险，所以此项检查在临床中使用较为受限 [31] [32] 。Critser等的研究指出，心血管磁共振偏心率指数(CMR-EI)与BPD的严重程度直接相关，而间隔曲率与BPD严重程度呈负相关，同时CMR-EI与住院时间、呼吸支持持续时间呈正相关，间隔曲率与二者呈负相关并与出院时的呼吸支持水平相关 [33] ；肺动脉和主动脉的直径比值(PA/AO)与BPD的严重程度呈正相关，且PA/AO比值、MR左室偏心指数的增加与住院时间和呼吸支持持续时间的延长相关 [34] 。

3.7. 心脏电生理检查在PH诊断中的应用

十二导联心电图同样是一种临床上简便的检查方法，大多数中重度PH患儿的心电图存在异常，其典型表现包括电轴右偏、1导联S波振幅增高，V1导联、V2导联的R波振幅增高，QRS时间延长，提示不完全或完全性右束支传导阻滞、右心室肥厚、右心室肥大等。其他的表现还包括ST段压低、T波倒置、QT或QTc延长等等 [35] [36] [37] 。Nakatsuji等的研究指出，合成右侧胸部心电图(Syn-ECG)的R波振幅与肺动脉收缩压显著相关，比12导联心电图诊断PH灵敏度更高 [38] 。但总的来说，心电图在PH的诊断中缺乏特异性，且单独的心电图检查用于PH的诊断并不敏感。

综上所述，对于BPD-PH的诊断，目前心脏超声是一种安全、相对较为准确且便捷的检查方式，已经广泛应用到BPD-PH的筛查和监测中；心导管检查由于其为侵入性操作，在临床上不能普遍开展；而生物标志物有助于早期识别BPD-PH的可能。

NOTES

^*通讯作者。