NUPR1在肿瘤中的研究进展

Research Progress of NUPR1 in Tumor

摘要: 核蛋白1 (Nuclear protein 1, NUPR1)是一种位于细胞核内的转录调控因子，可在不同的应激环境和条件下被诱导表达，并参与多种细胞生理过程，如染色质重塑、细胞周期和细胞凋亡。近期研究已经证实，NUPR1可促进多种肿瘤的进展及转移，如非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌等。在本综述中，我们旨在讨论NUPR1在恶性肿瘤中的研究进展，为后续NUPR1作为预测肿瘤转移和预后的分子生物标志物指导临床提供新思路。

Abstract: Nuclear protein 1 (NUPR1) is a transcriptional regulator localized in the nucleus. It can be induced under various stress conditions and environments, playing a crucial role in multiple physiological processes, such as chromatin remodeling, cell cycle, and apoptosis. Recent researches have provid-ed evidence that NUPR1 can promote the progression and metastasis of various cancers, including non-small cell lung cancer, breast cancer, pancreatic cancer, etc. This article aims to explore the current research advancements of NUPR1 in malignancy, providing new ideas that NUPR1 may be used as a molecular biomarker for predicting the metastasis and prognosis of cancers.

1. 概述

肿瘤的发生和发展是一个多阶段、多基因参与的复杂生物学过程 [1] 。细胞的恶化一般需要多个基因位点的改变，如癌基因的激活或抑癌基因的失活，这些过程往往伴随着凋亡调节基因或参与复制转录相关基因功能紊乱，以及细胞自噬、细胞焦亡等程序型死亡异常 [2] [3] 。目前，放化疗及靶向治疗为肿瘤的主要治疗策略，然而，肿瘤的相关治疗靶点仍比较少，分子靶点的选择仍不成熟 [4] [5] 。

NUPR1，又称COM1或p8，定位于人类染色体的16p11.2，是一种在各种细胞过程中起作用的蛋白质 [6] 。它是一种应激诱导蛋白，参与细胞分化、程序性细胞死亡和对各种应激形式的反应，包括氧化应激和DNA损伤 [7] [8] 。在急性胰腺炎中，NUPR1在胰岛和胰腺β细胞中被强烈诱导 [9] 。另有证据表明，NUPR1可介导血管平滑肌细胞表型转化从而诱导肺动脉高压 [10] 。

NUPR1与癌症的发生和发展有关。它在各种类型的癌症中经常过表达，其在促进细胞存活和抵抗细胞凋亡中的作用已在癌症生物学的背景下被研究。此外，NUPR1可作为转录调控因子，影响细胞周期调控、细胞凋亡、应激反应等相关基因的表达 [7] 。它可以与其他转录因子相互作用，调节基因表达模式。由于其参与癌症和应激反应，NUPR1被认为是一个潜在的诊断和治疗靶点。了解其在细胞过程中的作用可能为疾病机制和治疗策略提供见解。

2. NUPR1特点

NUPR1可能包含两个亚型，异构体a编码100个氨基酸，而异构体b为编码82个氨基酸的单体蛋白，异构体b也是目前研究的焦点 [6] 。NUPR1主要位于细胞核中，其核定位与其与DNA和其他核蛋白相互作用的功能有关。它有一个DNA结合域，允许它与DNA的特定区域结合，从而影响目标基因的转录。目前有研究表明，NUPR1在结构上与HMG-I/Y相关，通过免疫荧光试验，我们发现在细胞低密度生长时，发现NUPR1为细胞核；在高密度培养时，发现NUPR1分布于细胞核和细胞质中。NUPR1生长阶段核定位信号受乙酰化调节，NUPR1并不是游离状态的，而是形成一个复合物的一部分，它可能在两个亚细胞定位中发挥作用 [11] 。

3. 非小细胞肺癌

Guo等人首次揭示了NUPR1在非小细胞肺癌中的作用，他们用沉默慢病毒转染NCI-H1299细胞中，验证转染效率后进行一系列表型试验，结果表明NUPR1表达水平下调后，非小细胞肺癌H1299细胞的增殖活性受到显著抑制 [12] 。此外，NUPR1沉默使H1299细胞停滞在细胞周期的G0期并增加细胞凋亡率。随后，作者通过异种移植模型验证了NUPR1沉默可抑制裸鼠皮下肿瘤生长。Kim等人发现NUPR1的敲低可通过抑制AKT增强NSCLC对二甲双胍的敏感性 [13] 。他们的研究表明，二甲双胍和苯双胍显著诱导H1299细胞中NUPR1的表达，并呈剂量依赖性和时间依赖性。非小细胞肺癌中，NUPR1可通过诱导激活转录因子4 (ATF4)依赖性AKT，从而促进非小细胞肺癌进展，并抑制二甲双胍对非小细胞肺癌的抗癌作用 [13] 。

4. 乳腺癌

NUPR1可通过多种途径影响乳腺癌表达，并在自噬及铁死亡的作用机制中发挥重要作用。Ree等人指出，NUPR1可能在人类乳腺癌发展的早期而非晚期介导肿瘤进展，这表明NUPR1可能是远处转移生长的关键分子 [14] 。在最近的研究中表明，乳腺癌患者中NUPR1的表达呈现强阳性，同时TFE3及自噬标记蛋白Lc3-II/Lc3-I、Beclin1、ATG5的表达趋势显著增加，而p62表达降低 [15] 。Xiao等作者的研究认为NUPR1与TFE3基因转录区域结合，通过激活TFE3转录促进自噬，从而调节乳腺癌的转移 [15] 。在乳腺癌患者的随访中，与无淋巴结转移患者相比，有淋巴结转移患者组织中NUPR1表达显著增强。与NUPR1低表达的患者相比，NUPR1高表达的乳腺癌患者的总生存期更短。这进一步提示了NUPR1对乳腺癌的不良预后存在正相关。Tan的文章中也证实了NUPR1对乳腺癌的增殖、迁移和侵袭的影响，而有趣的是文章认为在三阴性乳腺癌中，WTAP可介导NUPR1调节LCN2，并影响m6A表达及铁死亡，促进三阴性乳腺癌细胞恶性行为 [16] 。

5. 膀胱癌

在膀胱癌临床样本中，NUPR1在T1与T2期肿瘤中的表达水平显著低于其在T3与T4期肿瘤中的表达。此外，NUPR1的表达与膀胱癌的病理分级呈正相关。根据Zhang等作者组化染色的结果，NUPR1在膀胱癌组织中的表达显著高于邻近正常组织。NUPR1在癌旁正常组织中主要在细胞核中显色，且表达水平减弱 [17] 。NUPR1在低级别膀胱癌的细胞质和细胞核中均被染色，而NUPR1在高级别膀胱癌中的表达显著高于低级别。最近的体外试验表明，T24和5637细胞系在NUPR1沉默后都发生了G1期停滞，S期细胞群的明显下调，凋亡水平明显增强。NUPR1可以诱导膀胱癌细胞的迁移与侵袭。NUPR1对体内膀胱癌的诱导作用也被证实，Zhang等作者的异种移植试验表明，通过抑制NUPR1的表达可以延缓BLCA肿瘤生长，其体积和重量均显著减弱 [17] 。Dong等作者认为，NRP1可能是NUPR1的下游靶点，是调节FOXP3表达激活新生血管形成的关键。这也为NUPR1调节肿瘤进展的途径提供了新思路 [18] 。

6. 胰腺癌

NUPR1最早在急性胰腺炎腺泡细胞中被发现，具有促进细胞生长的活性，在急性胰腺炎中被强烈诱导 [9] 。而在胰腺癌中，大部分肿瘤临床标本中NUPR1染色呈过表达，并且在胰腺癌细胞系(MIAPaCa-2和PANC-1)中具有有丝分裂活性 [19] 。NUPR1过表达与细胞凋亡呈显著负相关。此外，高p8和低ssDNA的表达模式在低年龄(<65岁)、中分化或低分化胰腺癌以及淋巴结阳性病例中明显更常见 [20] 。但值得注意的是，p8过表达和ssDNA表达均与生存率无显著相关性。在机制上，研究发现细胞内Ras、Raf、MEK、ERK和JNK通路的激活下调了NUPR1，促进胰腺细胞生长。在胰腺癌中发现p38、TGF-β1等抑制通路上调NUPR1，TGFβ-1诱导部分通过p38介导。值得关注的是，Malicet等作者认为NUPR1抑制人胰腺癌细胞的生长，其表达通过参与生长抑制的途径诱导，并被促进细胞生长的因子抑制 [21] 。这个结果与之前Su等人的几篇论文相反，他们认为p8的过表达与胰腺癌细胞凋亡呈负相关。然而，之前的实验主要聚焦于体内实验，而NUPR1被认为是抑癌分子的研究主要在体外胰腺癌细胞系中进行。这或许可以解释研究结果相反的矛盾，体外培养条件中微环境的改变也许是这一差异结果的原因，但这也需要进一步论证。

7. 甲状腺癌

NUPR1在正常滤泡细胞中表达，正常甲状腺细胞中未见过表达。在乳头状癌中可见NUPR1过表达，且其发生率与肿瘤大小和淋巴结转移直接相关 [22] 。在滤泡性肿瘤中，滤泡性腺瘤和滤泡癌均呈现NUPR1过表达，且发生率相似。而在未分化癌中，其过表达率显著低于乳头状癌和滤泡癌。此外，NUPR1过表达在微浸润癌和浸润癌之间没有显著差异。在表达定位方面，各组织学类型之间也存在差异。在正常滤泡和滤泡性肿瘤中，NUPR1主要定位于细胞核。在乳头状癌和低分化癌中，NUPR1的定位更多位于细胞质内。在髓样癌中，NUPR1表达水平与淋巴结转移，甲状腺外侵犯和UICC分期直接相关，但NUPR1表达水平与凋亡指数无关，提示NUPR1不具有抗凋亡功能 [23] 。由于缺乏体外实验，我们尚不清楚NUPR1对乳头状癌及其他类型肿瘤的生长迁移以及侵袭的作用及机制。但通过患者的临床随访以及对临床数据的分析，NUPR1高表达在直径大于1 cm的乳头状癌伴淋巴结转移中发生率更高。在Ito等人的研究中，NUPR1高表达的髓样癌患者5年和10年无病生存均低于低表达组 [23] 。这些结果也表明了NUPR1对乳头状癌和髓样癌的不良预后密切相关。

8. 口腔鳞癌

NUPR1被多种类型的细胞应激强烈诱导，并参与染色质重塑、细胞周期和细胞凋亡。异物暴露可能会激活NUPR1表达，并启动了自噬，从而导致口腔鳞癌的进展。Fan等人通过蛋白质组学分析，验证了淋巴结转移组中上调最显著的蛋白为NUPR1。同时NUPR1的高表达更多地出现在病理分化程度低、临床分期晚并伴淋巴转移的患者标本中 [24] 。在功能上，NUPR1通过上调LAMP1的表达调控自噬的激活，但与口腔鳞癌细胞自噬小体的形成和成熟没有明显相关性，且对口腔鳞癌细胞自噬小体–溶酶体融合无影响。这表明NUPR1对自噬流的维持可能是通过溶酶体功能来实现的。转录因子E3 (TFE3)参与了LAMP1介导的自噬过程，促进溶酶体的生物发生和功能，增强自噬。此外，TFE3与口腔鳞癌的发生和不良预后呈正相关。NUPR1通过直接增加TFE3活性来维持自噬流和溶酶体功能，从而促进口腔鳞癌细胞增殖和体内外转移。

9. 结论

NUPR1作为一种参与基因表达、细胞周期进程和细胞存活调控的多功能蛋白，能够促进肿瘤生长迁移以及侵袭，并显著降低凋亡活性，并可通过细胞自噬、铁死亡等多种细胞途径对肿瘤进行影响。另一方面，NUPR1在一些报道中还具有肿瘤抑制作用，但由于缺乏体内试验的证据仍需进一步验证。NUPR1经常在细胞应激反应中上调，异物暴露可能会激活NUPR1表达，从而促进肿瘤进展。NUPR1可作为转录调控因子，影响细胞周期调控、细胞凋亡、应激反应等相关基因的表达。它可以与其他转录因子相互作用，调节基因表达模式。通过对激活转录因子4 (ATF4)诱导，NUPR1促进了NSCLC对二甲双胍的抵抗。NUPR1在OSCC中增强转录因子E3的活性，促进了口腔鳞癌的发生发展。由于其参与癌症和应激反应，NUPR1被认为是一个潜在的诊断和治疗靶点。了解其在细胞过程中的作用可能为疾病机制和治疗策略提供见解。