摘要: 目的：观察参苓白术散联合桂枝茯苓丸、达格列净治疗2型糖尿病肾病IV期患者蛋白尿的临床疗效。方法：收集于2021年9月~2022年9月潍坊市益都中心医院就诊的诊断为2型糖尿病肾病IV期患者60例。采用随机、对照的临床研究设计分为治疗组和对照组，观察患者症状评分、实验室指标、疾病疗效等指标变化。结果：本研究最终纳入统计分析的治疗组29例、对照组28例。治疗后，治疗组的中医证候、蛋白尿、肾小球滤过率(eGFR)、糖化血红蛋白(HbA1c)、D-二聚体、尿NGAL、低密度脂蛋白疗效优于对照组(P < 0.05)；治疗组24 h尿蛋白定量、HbA1c、D-二聚体、尿NGAL较治疗前明显下降(P < 0.05)，肾小球滤过率较治疗前略有下降，无差异(P > 0.05)。对照组经治后，尿NGAL较治疗前明显下降(P < 0.05)，其余指标与治疗前均无差异(P < 0.05)。两组均未见不良反应。结论：参苓白术散联合桂枝茯苓丸、达格列净治疗可减轻DKD IV期患者临床症状，降低蛋白尿、NGAL、糖化血红蛋白、D-二聚体、低密度脂蛋白，保护肾小管及肾小球、改善机体高凝状态及血糖，延缓肾功能下降，提高临床疗效。
Abstract:
Objective: To observe the clinical efficacy of Can Ling Bai Shu San combined with Guizhi Fuling pills and Dagliflozin in the treatment of proteinuria in patients with type 2 diabetic nephropathy stage IV. Methods: 60 patients diagnosed with type 2 diabetes mellitus nephropathy stage IV were col-lected from September 2021 to September 2022 in Yidu Central Hospital of Weifang City. A ran-domised, controlled clinical study design was used to divide them into treatment and control group, and changes in patients’ symptom scores, laboratory indicators, disease efficacy and other indica-tors were observed. Results: 29 cases in the treatment group and 28 cases in the control group were finally included in the statistical analysis of this study. After treatment, the efficacy of Chinese med-icine symptoms, proteinuria, glomerular filtration rate (eGFR), glycated haemoglobin (HbA1c), D-dimer, urinary NGAL, and LDL in the treatment group was better than that of the control group (P < 0.05); 24 h urinary protein quantification, HbA1c, D-dimer, and urinary NGAL of the treatment group were significantly decreased compared with that before treatment (P < 0.05), glomerular fil-tration rate decreased slightly compared with that before treatment, with no difference (P > 0.05). In the control group, after treatment, urinary NGAL decreased significantly (P < 0.05), and the rest of the indicators did not differ from those before treatment (P < 0.05). No adverse reactions were seen in both groups. Conclusion: The treatment of Can Ling Bai Shu San combined with Guizhi Fuling pills and Dagliflozin can reduce the clinical symptoms of DKD IV patients, lower proteinuria, NGAL, glycosylated haemoglobin, D-dimer and low-density lipoprotein, protect renal tubules and glomeru-li, improve the hypercoagulable state of the body and blood glucose, delay the decline of renal func-tion, and improve the clinical efficacy.
1. 引言
糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)已是终末期肾病(ESRD)的主要原因之一，也是糖尿病患者的主要死亡原因之一，给社会带来沉重的经济负担 [1] [2] 。我国一项研究报告显示，在糖尿病患者中，糖尿病肾病的患病率为31.0%，白蛋白尿发生率为28.9% [3] 。蛋白尿是糖尿病肾病治疗的核心，ARB/ACEI为其主要治疗方案 [4] ，但这类药物治疗蛋白尿的获益有限 [5] 。目前中医药治疗糖尿病肾病蛋白尿具有丰富的辨证论治思路。在中医证候学中主要有气虚、血瘀证、浊湿证等证。基于此，课题组选用补气利水、活血化瘀之中成药参苓白术散、桂枝茯苓丸，加用治疗DN具有循证证据的达格列净 [6] 联合方案(简称SGD方案)，观察SGD方案对糖尿病肾病IV期的疗效，为临床应用提供依据。
2. 临床资料
2.1. 一般资料
收集于2021年9月~2022年9月潍坊市益都中心医院就诊的诊断为2糖尿病肾病IV期患者60例。按照患者就诊顺序，依据SPSS26.0软件生的随机数表随机分为治疗组和对照组，每组30例。研究中脱落3例(其中不能坚持服药2例，失访1例)，最后完成临床观察病例57例；其中治疗组29例，男性15例，女性14例；年龄40~68岁，平均年龄(52.13 ± 4.87)岁；病程1~7年，平均病程(3.52 ± 1.63)年；对照组28例，其中男性15例，女13例；年龄42~70岁，平均年龄(53.26 ± 5.12)岁；病程1~8月，平均病程(3.89 ± 1.75)年；两组患者基线资料差异无统计学意义(P > 0.05)，具有可比性。本研究经潍坊市益都中心医院医学伦理委员会批准。
2.2. 诊断标准
2型糖尿病肾病西医诊断标准 [7] [8] [9] ：有明确的2型糖尿病病史，同时与尿蛋白、肾功能变化存在因果关系，伴有UACR升高和(或) eGFR下降，同时排除其它CKD。Mogensen分期：IV期：持续性蛋白尿，尿蛋白定量 ≥ 0.5 g/d，eGFR ≥ 15 ml·min−1·1·73 m−2。中医辨证标准参照2011年中华中医药学会制定的《糖尿病肾病中医防治指南》 [10] 。气阴两虚证症状：尿浊，神疲乏力，气短懒言，咽干口燥，头晕多梦，或尿频尿多，手足心热，心悸不宁，舌体瘦薄，质红或淡红，苔少而干，脉沉细无力。血瘀证：舌色暗，舌下静脉迂曲，瘀点瘀斑，脉沉弦涩。
2.3. 纳入标准
① 符合以上中西医诊断标准；② 年龄18~70岁；③ 经控制血糖，HbA1c ≤ 7%；eGFR < 60 ml·min−1·1.73 m−2的患者HbA1c ≤ 8%；对老年患者(≥60岁)，HbA1c控制目标可适当放宽至8.5%；患者血压控制 ≤ 130/80 mmHg [9] ；④ 中医辨证分型属气阴两虚、兼血瘀证者；⑤ 尿蛋白定量在0.5~3.0 g/g；⑥ eGFR ≥ 30 ml·min−1·1.73 m−2；⑦ 没有正在参加或3个月内参加其它药物临床试验者；或使用ACEI和/或ARB > 3个月者；⑧ 签署知情同意书者。
2.4. 排除标准
① 血浆白蛋白 < 25 g/L和/或伴有难治性水肿者；② 对本研究所用药物过敏者；③ 合并恶性肿瘤者、合并严重心、脑、肺等重要脏器功能障碍者、肝功能不全者、妊娠期及哺乳期妇女、有认知功能障碍及尿路感染者。④ 依从性差的患者；⑤ 未按医嘱规定用药，中途转诊或未完成随访治疗者；⑥ 无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者。⑦ 入组前4周服用达格列净患者。
3. 方法
3.1. 治疗方法
对照组：患者在入组前2周进入临床准备期，开始予以基础治疗：限制每日蛋白质摄入量约为0.8 g/(kg.d)；患者限制盐的摄入3~6 g/d [9] 。采用非达格列净治疗血糖达到入选标准，血压达标。同时根据患病情以及可能的发展给予抗血小板聚集药物治疗，即使用阿司匹林、氯吡格雷等。进入观察期时加用达格列净，适当调整降糖药物使血糖达标，避免低血糖。
治疗组：在对照组治疗基础上给予口服参苓白术散、桂枝茯苓丸联合治疗。
两组患者均治疗2个疗程，1个疗程为4周，共8周。
3.2. 观察指标
3.2.1. 检测指标
① 两组患者治疗前后检测尿蛋白定量；采集患者晨起中段尿液10 mL，采用免疫比浊法检测中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)；② 治疗前后晨起空腹采静脉血检测eGFR和血肌酐、尿素氮、HbA1c、总胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白、D-二聚体。
3.2.2. 中医证候评分
参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》 [11] 制定，按照症状无、轻、中、重分别计0、2、4、6分。主要针对尿浊，神疲乏力，气短懒言，咽干口燥，头晕多梦，或尿频尿多，手足心热，心悸不宁症状进行评分。
3.3. 疗效判断标准
参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》 [11] 制定。
3.3.1. 中医证候疗效标准
证候疗效率(尼莫地平法) = (治疗前总积分 − 治疗后总积分)/治疗前总积分 × 100%。临床痊愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少 ≥ 95%；显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少 ≥ 70%；有效：中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少 ≥ 30%；无效：中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30%；总有效率 = (临床痊愈 + 显效例数 + 有效例数)/总例数 × 100%。
3.3.2. 蛋白尿疗效标准
临床控制尿蛋白定量正常；显效：24 h尿蛋白定量减少 ≥ 40%；有效：24 h尿蛋白定量减少 < 40%；无效：尿蛋白无减少或增加。总有效率 = (临床控制 + 显效例数 + 有效例数)/总例数 × 100%。
3.4. 安全性指标
治疗前后检测血常规、肝功能、血钾、心电图、低血糖。
3.5. 统计学方法
本研究运用SPSS26.0统计学软件对数据进行统计分析。计量资料：在资料数据符合正态分布条件下，运用独立样本t检验方法比较组间或组内差异；计数资料：组间结构相对数比较时，采用四格表卡方检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
4. 结果
4.1. 两组患者中医证候疗效比较
治疗后，治疗组患者中医证候疗效的总有效率为79.31%，对照组患者中医证候疗效的总有效率为46.43%，治疗组的中医证候疗效优于对照组，而且差异具有统计学意义(P < 0.05)，见表1。
4.2. 两组患者蛋白尿疗效比较
治疗后，治疗组患者蛋白尿疗效的总有效率为98.25.18%，对照组患者蛋白尿疗效的总有效率为72.41%，治疗组的蛋白尿疗效优于对照组，而且差异具有统计学意义(P < 0.05)，见表2。
Table 1. Comparison of TCM syndrome effects between two groups of patients with type 2 diabetes nephropathy stage VI (cases)
表1. 两组2型糖尿病肾病VI期患者中医证候疗效比较(例)
Table 2. Comparison of albuminuria efficacy between two groups of patients with type 2 diabetes nephropathy stage IV (cases)
表2. 两组2型糖尿病肾病IV期患者蛋白尿疗效比较(例)
4.3. 两组患者治疗前后血液检测指标疗效比较
治疗后，治疗组24 h尿蛋白定量、HbA1c、D-二聚体较治疗前明显下降(P < 0.05)，肾小球滤过率、肌酐、尿酸、尿素氮、总胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白均有下降趋势，但差异无统计学意义(P > 0.05)。
与治疗前相比，对照组治疗后尿NGAL较治疗前明显下降(P < 0．05)，其余24 h尿蛋白定量、HbA1c、肾小球滤过率、肌酐、尿酸、尿素氮、总胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白差异均无统计学意义(P > 0.05)。
治疗前，两组患者各指标差异均无统计学意义(P > 0.05)。治疗后，治疗组患者的D-二聚体、HbA1c、低密度脂蛋白的下降水平较对照组高，而治疗组肾小球滤过率下降水平较对照组低，且差异均具有统计学意义(P < 0.05)，见表3。
Table 3. Comparison of the efficacy of the main test indicators of the two groups of patients with type 2 diabetes nephropathy in phase IV before and after treatment (x ± s)
表3. 两组2型糖尿病肾病IV期患者治疗前后主要检测指标疗效比较(x ± s)
注：ΔP为两组治疗后的比较；P1值为治疗组治疗前后比较的P值；P2值为对照组治疗前后比较的P值。
4.4. 两组患者治疗前后尿液检测指标疗效比较
治疗后，治疗组24 h尿蛋白定量、尿NGAL较治疗前明显下降(P < 0.05)。
与治疗前相比，对照组治疗后尿NGAL较治疗前明显下降(P < 0.05)；24 h尿蛋白定量下降，但无统计学意义(P > 0.05)。
治疗前，两组患者各指标差异均无统计学意义(P > 0.05)。治疗后，治疗组患者的24 h尿蛋白定量、尿NGAL的下降水平较对照组高，且差异均具有统计学意义(P < 0.05)，见表4。
Table 4. Comparison of the efficacy of urine test indicators between the two groups of patients with type 2 diabetes nephropathy stage IV before and after treatment (x ± s)
表4. 两组2型糖尿病肾病IV期患者治疗前后尿液检测指标疗效比较(x ± s)
注：ΔP为两组治疗后的比较；P1值为治疗组治疗前后比较的P值；P2值为对照组治疗前后比较的P值。
4.5. 安全性评价
两组患者治疗前后的血常规、肝功能、血钾、心电图，未发现与试验药物有关并且具有临床意义的异常；两组未发现心脑血管事件并发症。
5. 讨论
糖尿病肾病IV期已出现大量蛋白尿，多数患者病程不可逆转，临床难以有效延缓病程进展，从而不断向终末期肾病进展直至透析 [12] ，严重威胁着患者的身心健康，增加社会负担。DN属中医“消渴”“虚劳”等范畴，由脾肾气虚、气血瘀滞等引起，本病病机关键为气阴两虚兼血瘀，治疗益气养阴活血为主 [13] [14] 。根据DN中医病机，本研究采用桂枝茯苓丸联合参苓白术散方案，观察其疗效及可能机制。
桂枝茯苓丸具有活血、化瘀、消癥的功效，参苓白术散药性平和、补而不滞、温而不燥，其药味精简、组方精妙、疗效显著，凡辨证属脾虚湿盛者，均可使用该方进行治疗及调护。桂枝茯苓丸联合参苓白术散方案与西药联用可加快症状缓解，提高临床疗效。本研究发现桂枝茯苓丸联合参苓白术散方案能够降低2型糖尿病肾病IV期患者的蛋白尿、保护肾功能、降低HbA1c、D-二聚体；其结果表明，治疗组的中医证候疗效(79.31%)、蛋白尿疗效(98.25%)优于对照组(P < 0.05)；同时治疗组24 h尿蛋白定量、HbA1c较治疗前明显下降，肾小球滤过率下降幅度(P < 0.05)均优于对照组，而且具有较好的安全性，与既往临床研究的结果类似 [15] [16] [17] 。但本研究结果表明桂枝茯苓丸联合参苓白术散可降低HbA1c及低密度脂蛋白。
DN的主要病理表现为肾小球病变引起尿蛋白水平升高；而NGAL是肾小管损伤的标志物，在DN患者中表达水平升高 [18] 。本研究发现治疗组降低NGAL程度明显优于对照组，提示桂枝茯苓丸联合参苓白术散可降低NGAL，保护肾小管功能，目前未发现类似报道。
综上所述：参苓白术散联合桂枝茯苓丸、达格列净治疗可减轻DKD IV期患者临床症状，降低蛋白尿、NGAL、糖化血红蛋白、D-二聚体、低密度脂蛋白，保护肾小管及肾小球、改善机体高凝状态及血糖，延缓肾功能下降，提高临床疗效。
基金项目
本课题为潍坊市卫生健康委员会资助课题(WFZYY2022-4-076)。
NOTES
*通讯作者。