肺结节的中西医诊治研究进展

Research Progress on the Diagnosis and Treatment of Lung Nodules in Chinese and Western Medicine

摘要: 随着高分辨率CT的不断发展，肺结节的检出率不断升高，肺结节作为肺癌的早期表现形式之一，其良恶性的鉴别尚无有效手段，西医对于没有达到手术指针的肺结节常以定期复查为主，此类患者常伴随着巨大的精神压力。中医治疗具有及时性、全方位、无创性的特点。因此了解肺结节的诊断和中医治疗进展，对肺结节的良恶性鉴别及未达到手术指针肺结节患者的早期治疗具有重要意义。

Abstract: With the continuous development of high-resolution CT, the detection rate of lung nodules has been increasing. As one of the early manifestations of lung cancer, there is no effective means to differentiate the benign and malignant nature of lung nodules, and Western medicine often focuses on regular review for lung nodules that do not reach the surgical pointers, which is often accompanied by great mental stress in such patients. TCM treatment is timely, comprehensive and non-invasive. Therefore, it is important to understand the diagnosis of pulmonary nodules and the progress of Chinese medicine treatment for the identification of benign and malignant pulmonary nodules and the early treatment of patients who have not reached the surgical index of pulmonary nodules.

1. 肺结节的定义、流行病学

1.1. 定义

肺结节为影像学示直径 ≤ 3 cm的局灶性、类圆形、密度增高的实性或亚实性肺部阴影。按密度分为实性结节(solid nodule)和亚实性结节(subsolid nodule)，后者包括纯磨玻璃结节(pure ground-class nodule, pGGN)和磨玻璃密度和实性密度均有的部分实性结节(mixed ground-glass nodule, mGGN) [1] 。

1.2. 流行病学

近年来，随着大众健康知识的丰富以及体检的普及，肺结节的检出率呈上升趋势 [2] 。一项多中心、以人群为基础、在中国8个省份12城市进行的单次LDCT筛查前瞻性队列研究 [3] (2013~2018年)发现，纳入的1,016,740名参与者中有358名在中位随访3.6年后被诊断为肺癌(IQR2.8-5.1)，在223,302名高危受试者中，79,581名(36.6%)进行了LDCT扫描(筛查组)，143,721名(64.4%)未进行LDCT扫描(未筛查组)，与未筛查组相比，筛查组参与者的肺癌发病密度高出47.0%，肺癌死亡率降低31.0%，全因死亡率降低32.0%。另外，一项9776例健康体检人员结果 [4] 中肺结节的检出率为79.81%，检出率男性高于女性，分别为80.69%和78.35%；另一项 [5] 以5370名健康体检人群为研究对象，肺结节的检出率为42.21%；此外，肺结节被认为是肺癌的早期表现形式之一，因此，对早期肺结节的诊断、肺结节良恶性的鉴别及对早期肺结节的治疗的解决刻不容缓。西医对肺结节的治疗包括外科手术和随访监测，虽然外科手术对后期恶性结节的治疗是首选治疗方式，但是对于达不到手术指针的肺结节患者，西医则无有效治疗措施，而中医对于此类患者的治疗在临床上取得较好的疗效，因此，笔者阅读关于肺结节的文献，对目前肺结节的最新诊断手段、良恶性鉴别方法，以及对于肺结节患者中医治疗的研究进展加以论述。

2. 肺结节的诊断手段

2.1. 影像

2.1.1. 计算机断层成像(computed tomography, CT)

高分辨率CT (high-resolution CT, HRCT)检查时间短、分辨率高，广泛应用于肺结节的检查，是目前早期识别和诊断肺结节的主要检查方法 [6] 。此外，其他肺部CT成像在肺结节的诊断以及鉴别上存在一定的价值，双能CT (dual-energy computed tomography, DECT)可以提供多种定量参数，如有效原子序数(Zeff)、碘浓度(IC)和动脉期和静脉期的标准化碘浓度(NIC)等。为肺结节分析提供了一种新的多参数诊断模型，对肺结节早期良恶性的诊断提供新的思路，He [7] 研究发现动脉期 Zeff (Zeff-A)、动脉期IC (IC-A)和动脉期NIC (NIC-A)是区分肺结节良恶性的独立因素，其中由直径和NIC-A组成的联合模型对肺结节良恶性判断显示相较于单独的NIC-A模型具有更优的诊断性能。

2.1.2. 影像组学

影像组学是指从各种医学图像中挖掘出能反映肿瘤异质性的肉眼无法观测的成像特征，并将其与潜在的病理和临床信息相关，建立临床诊断模型 [8] ，目前影像组学在预测肺结节的良恶性、浸润性、高危病理亚型都取得了较好的进展，一项回顾性研究 [9] 从139例经病理证实为肺结节患者的胸部CT图像中提取特征，选取9个最佳特征，并使用列线图进行验证，结果显示：传统影像特征模型在训练集(AUC = 0.86, 95% CI 0.79~0.93)、验证集(AUC = 0.79, 95% CI 0.65~0.93)对肺结节良恶性诊断效能较差，混合模型在训练集(AUC = 0.94, 95% CI 0.90~0.99)、验证集(AUC = 0.94，95% CI 0.88~1.00)中表现出更好的鉴别效能和病理符合率，决策曲线表明影像组学的加入有利于患者的预后。一项回顾性研究 [10] 对170例亚实性肺结节患者提取影像组学特征，最终筛选出6个最佳影像组学模型。CT模型、影像组学模型及联合模型预测验证集肺亚实性结节侵袭性的AUC分别为0.772、0.785及0.869；联合模型的AUC高于CT模型(Z = 2.336, P = 0.019)。因此，在临床上运用影像组学对肺结节进行分析，对于肺结节的早期诊断，以及良恶性鉴别，预估发展其发展进程具有很大的临床价值和前景。

2.2. 人工智能

人工智能(artificial intelligence, AI)辅助诊断系统是从CT、PET-CT等医学影像原始图像中提取特征性信息，通过卷积神经网络算法深度学习模型进行定量分析的一种方法 [11] 。AI在肺结节的早期识别、良恶性判断、病理类型预测上为临床提供参考 [12] 。目前研究重点是利用CT断层扫描和深度学习算法辅助判断肺结节和低密度磨玻璃结节，进行诊断和病因分析。例如，一种多任务AI工具DeepLN [13] ，可以识别放射形态学表现，如刺激、分叶或胸膜压痕，并区分恶性肿瘤(如LUAD和LUSC)和良性病变(如肿瘤和炎症)，为日常临床实践提供重要的指导。

2.3. 非手术活检技术

2.3.1. 经皮肺穿刺活检

CT引导下经皮肺穿刺活检(transthoracic needle aspiration, TTNA)是目前诊断恶性肺结节诊断率最高的检查方法 [12] 。有研究表明 [14] CT引导下经皮肺穿刺活检诊断肺癌的敏感性为90%，且对恶性疾病的敏感性极好。一项TNNA评估磨玻璃样肺结节的Meta分析 [15] 指出TNNA对磨玻璃样肺结节有较高的诊断准确性和可接受的并发症发生率。一项针对8家机构的回顾性研究 [16] 对9384个肺结节(9239例患者)初次行TTNA，结果27.6% (9384例中的2590例)无法确诊，可能与结节的大小、位置、活检针的类型有关。此外，TNNA对 ≤ 10 mm肺结节的诊断率为60.0%，因此对于直径 < 10 mm肺结节，临床不推荐使用TNNA。虽然TNNA的预测值高，但是预测值的增高同时也伴随着气胸、肺内出血、咳血、针道种植等并发症，甚至出现死亡，目前出现的死亡原因有出血、心脏骤停、空气栓塞等 [12] 。为了提高诊断率，并且降低并发症的发生，一项120例双极激光定位导航仪联合经皮肺穿刺活检的研究表明 [17] ，相较于传统的经皮肺穿刺活检，联合双极激光定位导航仪气胸率发生低(11.7%比30.0%)、出血率低(6.7%比21.7%)。更有研究 [18] 提出穿刺胸膜导致的肺出血及气胸等并发症，可采用同轴套管技术同步实施经皮肺穿刺活检和热消融治疗。而且热消融技术还可以在降低并发症的同时，对肺结节起到治疗效果。

2.3.2. 经支气管肺活检

发现肺结节后，对于恶性肿瘤概率为低至中度结节，随访过程中检测到恶性增长的结节，以及在手术前要求明确结节性质的患者，支气管镜检查则发挥出较好的诊断效果。经支气管肺活检虽然没有经皮肺穿刺活检诊断率高，但是经支气管肺活检出现出血、气胸等并发症的概率远远低于经皮肺穿刺活检，一项回顾性研究 [19] 表明支气管镜在诊断支气管征阳性外周肺部病变方面显示出与皮肺穿刺活检相当的诊断率(85.0% vs 89.9%)，且并发症发生率显着降低(气胸3.9% VS 28.8%)。目前除传统的支气管镜技术外，已经开发出可以检测到更远范围以及范围之外肺结节的技术，主要包括径向探头支气管内超声(RP-EBUS)、细/超细支气管镜、虚拟支气管镜导航(VBN)、电磁导航支气管镜(ENB)、机器人支气管镜检查(RAB)锥形束CT (CBCT)、增强透视(AF)。RP-EBUS [20] 是精确定位外周肺部病变的有用工具，纯磨玻璃样影在R-EBUS上均表现为暴风雪外观，部分实性的磨玻璃样结节则表现为部分暴风雪征，临床上，在这个位置活检更有临床意义。细/超细支气管镜能更接近病变组织，更方便取得活检组织。这两者常用来作为VBN以及ENB的一个辅助手段。

VBN是基于CT三维成像技术，将患者的CT成像数据导入导航系统，形成类似支气管镜直视观察效果的动态模拟图像，从而建立虚拟支气管路径，同时可进行肺部病灶标定，制定活检路径及手术规划，引导支气管镜到达目标病灶进行活检，对于直径小于2 cm的肺结节更有优势 [21] 。但是由于缺乏术前对肺结节的位置变化的监控操作时容易有出血的危险。

ENB是将虚拟的支气管镜与电磁定位技术相结合，其中虚拟的支气管镜提供支气管树地图，电磁定位技术则类似肺部的GPS系统，可实时引导诊疗工具到达PPLs [22] 。解决了VBN的局限性，一项NAVIGATE的前瞻性研究显示 [22] ，ENB的肺组织活检获取率为94%，诊断率为73%，恶性肿瘤的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为69%、100%、100%和56%，并发症的发生率仅为2.9%。但是由于肺是处于运动状态，气道及肺结节位置的改变并不能反映在重建的图像上，从而是的导航或活检组织取样失败。外周肺病变的真实位置与导航目标不一致的概念称为CTBD，这可能是由于在进行计划CT扫描时与在使用全身麻醉、正压通气和可能发生肺不张时进行实际手术时的肺容积存在差异 [23] 。为了对抗这种影响，已经开发了改进实时透视引导的技术。CBCT可以再支气管镜检查期间使用，对气气管镜和工具位置进行实时反馈。一项前瞻性研究表明 [24] ，使用细支气管镜、CBCT和径向探头EBUS的组合技术，用采样工具定位病灶，诊断率从50%提高到70%。而CBCT成本昂贵，在目前临床运用上具有一定的局限性，但是，运用新技术作为支气管镜的一个辅助手段在诊断肺结节上仍具有巨大的潜力。

RAB是通过机械臂控制导管进退及角度变化等进行操作。与传统4.0 mm的细支气管镜相比，RAB直径更小，能够进入更远端的气道，且具有更好的可视性、稳定性及灵活性，进而提高诊断率，同时可减少操作时间、辐射及感染暴露 [25] 。很好的解决了传统支气管镜检查和当前导航技术的缺陷，并且可以提高对外周肺结节诊断。目前，获得FDA批准上市的RAB主要有Auris Health研发的Monarch系统(2018年3月获批)及Intuitive Surgical研发的Ion系统(2019年2月获批)。一项Monarch TM机器人系统的前瞻性研究表明 [26] 其对外周肺结节的诊断率为74.1%，并发症与常规支气管镜活检相当，气胸发生率为3.7%。Benn等 [27] 人评估了52名患者，显示导航成功率为100%，报告的诊断率为86%。国内尚无RAB获批上市。虽然RAB目前还处在研究的初级阶段，且RAB的操作必须在手术室完成，患者需要全身麻醉，成本高，但是，其可视化能使仪器到达更深的外围气道并在活检时能保持仪器稳定的优势使其具有巨大的潜在价值。

2.4. 生物因子

一些分子生物标志物已经被开发出来改善肺结节的风险预测。其中一些生物标志物存在于血液、气道上皮细胞和呼吸中，可以评估循环肿瘤DNA、mRNA表达、蛋白质、自身抗体或代谢物的变化，目前正在进行临床应用评估 [28] 。

3. 肺结节的中医治疗进展

3.1. 中医内治法

3.1.1. 病因论治

目前认为“气”“痰”“瘀”“虚”为肺结节的主要病因病机，且与肺、脾、肾三脏密切相关。了解肺结节的病因病机及临床特点，有学者以病性证素为立足点 [29] ，将肺结节的证素分为气虚，阴虚，痰瘀证素，并且将气郁贯穿始终，治疗时以益气养阴、理气散瘀、化痰消瘀为治法，同时对于气机的调控应当贯穿始终，“阴平阳密，精神乃治”，临床注重标本兼治，调理阴阳，使阴阳自调乃治理。宫晓燕教授 [30] 认为肺气亏虚是肺结节发病的基础，外感邪毒为其发病关键，气郁则为其病机的关键，在治疗肺结节时注重脾胃调护。朱佳教授 [31] 认为肺结节主要是由于气阴两亏，故肺结节的治法以益气养阴扶正为要，化痰消瘀散结为钢，然后再结合病人的体质及脏腑进行辨证论治。刘丽坤教授 [32] 认为肺结节基本病机为正虚邪实。主张治疗时应当扶正祛邪兼顾。扶正贯穿始终祛邪恰如其分，扶正注重肺脾两脏的补益，祛邪以痰瘀为主。张晓梅教授 [33] 着重从气血津液的运行失常来分析肺结节，认为肺结节的核心病机为气滞津停、气不流津，最终痰瘀阻络，治疗从理气调津入手，注重调畅全身气机，使气畅、津流、血运、结节消。

3.1.2. 脏腑论治

肺结节虽病变在肺，但也与肝脾肾有密切联系。蒋益兰教授 [34] 认为正气亏虚，痰瘀互结为肺结节的主要病机，气虚以脾气亏虚为主，而痰瘀的形成则与肾脏密切相关，气郁则贯穿始终，治疗上蒋教授用以健脾、清肺、疏肝、补肾之法，临床具体用药时结合患者的症状及体质予以药物进行个体化治疗。王诚喜教授 [35] 认为肺小结节的治疗应当秉持肺脾同调，标本兼治的治疗原则，临床上自创黄芪益肺汤(黄芪、党参、茯苓、山药、白术、陈皮、橘络、丹参、当归、白果、浙贝母、蜂房)，对肺小结节的治疗效果显著。孙增涛教授 [36] 认为肺阳虚是肺结节形成的病理基础，在临床上创立温阳益气方(黄芪、淫羊藿、薏苡仁、肉苁蓉、莪术、虎杖、桔梗、甘草)取得较好的疗效。另外，膏方具有调阴阳，补五脏，益气血的功效，药效稳定，有效成分高，作用持久，不良反应小，并可以提高抵抗力，长期服用，有望达到阻断肺结节向恶性转变的目的。

3.1.3. 辨证论治

对于中低风险的肺结节患者，陈云凤教授 [37] 以“肺脾两虚”为切入点，将肺结节分为痰瘀互结、肺虚夹痰、痰热瘀肺三个证型进行治疗。刘鑫教授 [38] 认为肺结节的基本病机是气郁、痰瘀郁毒结于肺络形成结节，临床治疗时依据患者的舌脉象及整体情况进行临床诊治，对于气郁明显者给予柴补汤，对于气滞，血瘀、痰阻实邪聚集者给予血府逐瘀汤合桑贝小陷胸汤或温胆汤、连朴饮、苇茎汤等进行临证化裁，对于肺脾两虚，虚证明显者给予香砂六君子汤合三子养亲汤加减。刘鑫教授 [39] 还将无症状肺结节患者分为4种证型：瘀血阻滞证、痰热互结证、痰浊阻滞证、肺气亏虚证，其中瘀血阻滞证型最多，肺气亏虚证最少。曹洪欣教授 [40] 在临床上将磨玻璃样肺结节归属于中医肺积和痰核的范畴，临床上将其分为痰瘀互结、痰瘀毒结、阴虚肺燥、肺肾两虚四种证型，从而进行辨证施治。

3.1.4. 分期论治

分期论治是将肺结节的大小、性质、影像特征进行总结，按照疾病发展进程进行分期阐释和治疗。把CT以及病理检查作为中医望诊的延伸对肺结节进行诊治，有学者认为不同病理性质肺结节的中医形成病因不同，认为磨玻璃样肺结节是由于肺宣发五谷精气功能失调，实性结节则是由于气血津液失调导致痰瘀互结进而在影像学中表现为实性结节。因此临床上对于以上不同病理性质的肺结节可以给予不同的中医治疗方法 [41] 。高伟 [42] 总结肺结节的大小、表现特征、危险因素分为3个阶段进行治疗，对微小结节(肺部结节 < 5 mm)的患者，治以安和五脏、调畅气血为主；对肺小结节(5 mm ≤ 肺部结节 < 10 mm)中低危险度患者，治法以消痰祛瘀、防微杜渐为主；对肺部小结节(5 mm ≤ 肺部结节 < 10 mm)高危患者及结节已增至1 cm以上的患者，治法以解毒散结、阻截进展为主。范伏元教授 [43] 将肺结节的临床治疗上将其分为早期：痰湿/痰热阻肺证，中期：肝郁血瘀证，晚期：痰瘀毒结证三期，分别以燥湿化痰、理气散结，疏肝解郁、化痰祛瘀和逐痰祛瘀、攻毒散结进行治疗。徐力教授 [44] 以补肺汤为底方，结合现代诊断对于良性低危肺结节、中危肺结节、高危肺结节分别以抗炎消毒、截断和攻毒抑癌进行治疗。分期论治将现代的诊断技术与中医药治疗相结合，将中西医的优势结合起来，有利于目前临床推广应用。

3.1.5. 辨体

随着肺结节的检出率的升高，临床部分患者仅仅是CT检测出肺结节，但无任何症状，无证可辨，对于此类患者，部分学者认为可从辨体来进行治疗，一项通过对180例肺结节患者统计研究表明 [45] ，肺结节患者71.7%存在体质偏颇，阳虚质、气郁质、气虚质有46.1%。恶性肺结节中阳虚质、气郁质、气虚质比率高达67.7%。徐佳仪 [46] 对150例肺结节患者进行研究发现，以气虚质为主，且女性患者多于男性患者。许海柱等 [47] 对381例肺结节患者进行统计，发现有79.0%的患者出现体质偏颇，以气虚质、阴虚质、湿热质、气郁质为主，女性以气虚质、阴虚质为主，男性以湿热质为主，且年龄越大越容易出现两种或三种兼夹体质。夏逸飞 [48] 等发现肺结节患者体质以气虚质、气郁质、阴虚质为主，治疗当以益气健脾、疏肝理肺、养阴润燥，并兼顾消痰散结。因此，基于体质理论来对肺结节高发体质的患者进行早期预防调理，对其进行生活方式的干预。对于既发肺结节的患者，可以对以上体质患者则要进行早期中药干预和重点随访观察，阻碍其发展的进展。朱佳琪教授 [49] 根据体质对肺结节患者进行辨体施治，对气虚质患者，给予玉屏风散合六君子汤加减，对于气郁质患者给予柴胡疏肝散，对于阴虚致病者，则予以沙参麦冬汤。李素云教授 [50] 对于气虚质患者则给予止嗽散合补肺汤加减，临床均取得了较好的疗效。

3.2. 中医外治法

3.2.1. 穴位贴敷

穴位贴敷是目前常见的中医外治手段，取穴简单，操作简单，体现中医顺应自然，药物预防的思想。在临床取得一定的疗效。刘小虹教授 [51] 提倡中医外治手段治疗肺结节，以达到内外兼施，脏腑与经络并治的目的，并在临床取得较好的疗效，使用的肺结节穴位贴膏药物组成主要有白芥子、细辛、甘遂、延胡索、生姜等，打碎为末，添加适量水以及赋型剂后做成膏状涂抹于敷料上外用，取穴核心穴位有肺俞、大椎、膻中、天突、中脘、涌泉等；徐力教授 [52] 自创肺结节穴位贴敷膏(黄芪、急性子、白花蛇舌草、水蛭、姜黄等)，在临床应用过程中对肺结节的有效率达60%。

3.2.2. 针刺

贾新华教授 [53] 基于“大气一转，其气乃散”理论，采用针灸药三法并用治疗肺小结节，针刺善调气，艾灸善补气，中药善调理全身气机升降浮沉，结合三者优势，在对肺小结节的治疗上取得了较好的疗效。贾教授选用的针刺穴位是大椎穴和尾闾穴，平刺进针，针感向会阴方向扩散，忌峻补重泻，留针30 min，1次/天，7 d为一个疗程。情志内伤可导致脏腑功能紊乱，引发痰浊、瘀血、邪毒等病理产物的产生与蓄积，影响于肺形成肺结节的发病基础。同时肺结节患者大多都存在焦虑、抑郁等情绪。而针灸可以通过干预患者情志进而预防肺结节的进展，针法方面，靳三针、五行针灸、腹针等调神针法均取得过较好的临床疗效；刺法方面，主以轻缓柔和为原则；在取穴理论上，灵龟八法取穴、背俞取穴、十三鬼穴、通督调神法、醒脑开窍法、疏肝调神法、调神导气法等都是不错的调治思路 [54] 。

3.2.3. 艾灸

艾灸具有培补阳气，调节人体微环境，使之趋于常态，以此可以用来阻断肺结节的发展，现代有研究表明 [55] ，艾灸能减少肿瘤细胞的增值、促进肿瘤细胞的调亡、抑制瘤体的增长。并能有效的针对肿瘤的“虚”“痰”“寒”“瘀”“毒”进行治疗。有学者 [56] 对于脾阳虚患者灸其阴陵泉以温脾阳，灸丰隆以祛痰湿，灸合谷、太冲、期门、章门、膈俞、血海以疏导气机，化瘀生新，通过灸法可以改变痰凝、气滞、血瘀的微环境，进而从根本上破坏结节生长的微环境，阻止结节的产生以及发展。督脉乃“阳脉之海”，督脉灸 [57] 具有调和气血、温经通络、平衡阴阳的功效，使阴邪沉伏，阳气升发，疏经通络，阴平阳秘，肺结节自然得以消除或控制。同时，在呼吸系统疾病的治疗中，督脉灸配合常规药物治疗慢性阻塞性肺病，疗效较好，同时生活质量得到提高。因此，督脉灸有望在肺结节的临床治疗中取得进展。

4. 总结与展望

目前，肺结节的病因尚无具体的认知，CT仍是目前最主要的诊断方法，ENB对其良恶性诊断率较高，人工智能的出现也很好地弥补了ENB的局限，具有潜在研究价值。治疗来讲，中医对肺结节的治疗存在优势，可以预防肺结节的产生以及阻碍肺结节的进一步进展，中医的辨证、辨体、辨病以及外治法在肺结节的治疗中都取得了较好的疗效，具有及时性、全方位、无创性的特点，可以明显地改善肺结节的临床症状，缩小或者治愈肺结节。CT作为中医望诊的延伸，极大地解决了中医诊断肺结节的局限，再结合中医“治未病”思想与“体质学说”，对于气虚质、阳虚质、气郁质等这类好发肺结节的人进行及早的干预，如此就能有效及时地阻止肺结节的转变和发生。但是各个医家对于肺结节的治疗侧重仍有所不同，尚无统一的认知。