1. 引言
多原发恶性肿瘤(multiple primary malignant tumors, MPMT)越来越受到重视。近来由于肿瘤研究和治疗技术的提高，在初次确诊肿瘤后，随着肿瘤患者存活时间延长，出现第二原发恶性肿瘤可能性增大。尽管对多原发恶性肿瘤存在不同的定义。主要依据SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results)和IACR/IARC (International Association of Cancer Registries and International Agency for Research on Cancer)的定义。多原发恶性肿瘤发病率在2%~17%之间。潜在的因素包括区域、生活相关、环境、遗传因素和治疗相关因素 [1] 。本文对我院2014年7月~2019年5月入住恶性肿瘤患者进行统计分析。探讨发病年龄、性别、间隔时间及发病特征。以提高对多原发恶性肿瘤的认识。
2. 资料和方法
2.1. 临床资料
选取2014年7月~2019年5月收治55例经病理证实的双原发或三原发恶性肿瘤患者。对其年龄、性别、病理分型、治疗进行回顾性分析。其中双原发恶性肿瘤为49例，三原发恶性肿瘤为7例。男性27例，女性28例，男女之比为0.96。第一原发恶性肿瘤平均年龄54.84 ± 12.29岁，第二原发恶性肿瘤平均年龄为62.7 ± 10.5岁，第三原发恶性肿瘤平均年龄为64.33岁。
2.2. 分布情况
从肿瘤发病部位来观察，肺癌19例，乳腺癌11例，头颈部肿瘤13例，结直肠癌12例，胃癌8例，食管癌7例，卵巢癌3例，淋巴瘤2例，前列腺癌3例。子宫内膜癌4例，胆囊癌2例，肾癌1例，肾盂癌1例，胰腺癌2例，宫颈癌3例，膀胱癌3例，十二指肠癌2例，胃间质瘤2例，肝癌2例，畸胎瘤2例，腹腔类癌1例。
2.3. 病理类型
从病理类型来观察，共117个原发病灶，67个病灶为腺癌，35个病灶为鳞癌，类癌4个，尿路上皮癌4个，小细胞癌2个，畸胎瘤2个，弥漫大B细胞淋巴瘤2个，肉瘤样癌1个。总体来看，腺癌较多。
2.4. 治疗方法
各种治疗方法在病灶中应用，手术为70次，化疗为57次，放疗治疗在37次，内分泌治疗11次，靶向治疗5次，射频治疗2次，介入治疗1次。手术、放疗、化疗为主要治疗手段，内分泌治疗主要应用在乳腺肿瘤方面。
3. 临床表现
3.1. 发病与年龄之间关系(表1)
从表1中可以看出，主要发病年龄位于40~69岁之间，本组研究中无小于20岁患者。
Table 1. Relationship between morbidity and age
表1. 发病与年龄之间关系
3.2. 发病间隔时间
第一原发恶性肿瘤与第二原发恶性肿瘤间隔时间为0~360个月，平均为95.07个月。间隔小于1年为7例，1~2年为4例，2~3年2例，3~4年为6例，4~5年为3例，间隔时间大于5年为34例。第二原发恶性肿瘤与第三原发恶性肿瘤的间隔时间为0~108个月，平均为59.83个月。
3.3. 生存预后的统计及相关性统计
利用EXCEL对数据进行统计，中位生存期为54个月，平均为87.44个月。通过相关系数分析可见第一原发恶性肿瘤发病年龄与生存率成正相关，而第二原发恶性肿瘤发病年龄与生存率成明显负相关。生存曲线见图1，相关性统计见表2。
Table 2. Correlation coefficient analysis
表2. 相关系数分析
Figure 1. Kaplan Meier overall survival curve of 55 patients
图1. 55例患者Kaplan-Meier总生存曲线
4. 讨论
关于多原发恶性肿瘤，国内外各种文献报道差别较大，但发病率大约在2%~17%范围内。朱莉菲等报道双重癌发病率为0.4%，三重癌发生率为0.1%，四重癌发生率为0.02% [2] 。王乐等报道的三原发恶性肿瘤发病率为0.035% [3] 。Owen LJ早在1921年对3000例恶性肿瘤患者进行分析，发现多原发恶性肿瘤的发病率为4.7% [4] 。奥婷等报道了肺癌的多原发恶性肿瘤占肺癌患者的1.96% [5] 。我们统计的发病率为6.36%，三原发恶性肿瘤发病率为0.69%。有文献报道多原发恶性肿瘤的发病率男女之比为0.9:1~3.5:1 [6] 。也有报道男女之比无相关性 [7] 。本研究中男女之比为0.96。Nicholas Donin等统计21,161,163例确诊患者，发现有170,865例发展为第二原发恶性肿瘤，占比为8.1%。发现膀胱癌存活的患者具有高风险，10年和20年第二原发恶性肿瘤风险率分别为19%和34% [8] 。值得注意是第二原发恶性肿瘤相关死亡率非常高，甚至超过了确诊的单一癌症患者。从本研究中可见生存率与第一原发恶性肿瘤发病年龄成正相关，而第二原发恶性肿瘤发病年龄与生存率成明显负相关。
基于包括诊断、治疗和人口统计等各种综合因素分析，在未来几年，多原发性肿瘤初诊时患病率会增加。随着随访时间的延长，多原发肿瘤的发病报道也会增加。由于多种独特的因素，包括遗传因素、病因暴露以及化疗和放疗后期效应，癌症幸存者可能特别容易发展为第二原发恶性肿瘤 [9] [10] [11] [12] 。同样需要重点关注一些具有多原发肿瘤高发风险因素的特殊人群。例如有吸烟或酗酒史的男性患者、一些具有家族肿瘤史患者和早期肿瘤。在生殖细胞肿瘤和霍奇金淋巴瘤患者中观察到与治疗相关的第二原发恶性肿瘤，对于靶向药物是否会导致第二肿瘤目前尚不清楚。对一些高危患者应当进行筛查，BRCA1和BRCA2突变有发展为多原发性肿瘤的风险，可每年通过乳腺核磁检查进行筛查和进行卵巢癌的筛查，Lynch综合征应当尽早和多次进行肠镜检查 [13] [14] [15] 。
综上所述，多原发恶性肿瘤有独特的流行病学和发病特点，预后较单一肿瘤差。对一些特殊人群需要进行严密监测，及时检查。对一些有基因突变的患者应早期筛查，增加检查频次。以便早期发现肿瘤，提高治疗生存率。
基金项目
国家自然科学基金资助项目(81703158)。