原发CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤一例并文献复习

The Primary CD5 Positive Diffuse Large B-Cell Lymphoma: A Case Report and Literature Review

摘要: 目的：探讨CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的临床特点及治疗方案，提高对该病的认识。方法：回顾性分析临沂市中心医院2020年5月收治的1例CD5 (+) DLBCL患者资料，并结合相关文献进行讨论。结果：该患者相较于CD5 (−) DLBCL恶性程度更高，在接受R-CHOP方案、R-GDP方案以及泽布替尼 + BR方案治疗后，仍预后不良。结论：CD5 (+) DLBCL较少见，具有独特的临床特点，治疗反应差，在临床中我们应重视CD5在DLBCL中的表达。

Abstract: Objective: To explore the clinical characteristics and treatment options of CD5-positive diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) and to raise awareness of the disease. Methods: Retrospective analysis of the data of 1 CD5 (+) DLBCL patient admitted to Linyi Center Hospital in May 2020, and discussion in conjunction with relevant literature. Results: The patient had a higher malignancy degree than CD5 (−) DLBCL and still had poor prognosis after receiving treatment from R-CHOP, R-GDP, and Zanubrutinib + BR. Conclusion: CD5 (+) DLBCL is rare and has unique clinical characteristics, poor treatment response, in clinic, we should pay attention to CD5 expression in DLBCL.

1. 引言

弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)是表达B细胞抗原的一类血液系统恶性肿瘤，在临床表现及预后方面异质性很大，R-CHOP方案的出现进一步提高了患者长期生存率，目前为DLBCL患者的一线治疗方案 [1]。WHO根据基因表达谱发现，不同细胞起源、MYC/BCL2/BCL6的表达及CD5的呈现情况均可影响患者预后。本文报道1例老年女性原发CD5阳性(CD5+)弥漫大B细胞淋巴瘤，结外病变，R-CHOP方案疗效不佳，后行R-GDP方案以及泽布替尼 + BR方案挽救化疗，仍未取得完全缓解。现报道如下。

2. 病例介绍

患者，女，71岁，主因“咽痛、吞咽困难3月，咳嗽1月余”于2020年5月14日就诊于我院呼吸科。查体：轻度贫血貌，浅表淋巴结未触及肿大，心肺听诊无明显异常，腹部查体无异常。ECOG评分0分。入院后行相关辅助检查，血常规：白细胞2.38 × 10⁹/L，中性粒细胞计数1.61 × 10⁹/L，血红蛋白111 g/L，血小板105 × 10⁹/L；血生化：直接胆红素3.48 μmol/L，谷丙转氨酶58 IU/L，谷草转氨酶71 IU/L，钾2.99 mmol/L，钙1.92 mmol/L，乳酸脱氢酶612 U/L，羟丁酸脱氢377 U/L，余项大致正常；肿瘤指标：神经元特异性烯醇化酶测定17.75 ng/mL，糖类抗原CA15-334.20 U/ml，糖类抗原CA19-9 161.8 U/mL，甲状腺球蛋白 > 500.0 μg/l；病毒学检查：乙肝五项、HCV、MCV、HIV、EBV均阴性；免疫功能：体液免疫功能、自身抗体、风湿检验、血清蛋白电泳均阴性；心电图：窦性心律T波改变肢导低电压；心脏彩超：主动脉瓣退行性变并轻度主动脉瓣返流，左室充盈异常；颈部血管彩超：双侧颈动脉粥样硬化并斑块形成；咽喉部CT强化：1) 右侧下咽部占位可能性大；2) 双侧颈部多发小淋巴结；3) 双肺多发结节灶；4) 甲状腺占位；行喉镜检查取病理(右侧杓会厌皱襞、右侧咽侧壁)：CD5阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤，ABC亚型(见图1)；免疫组化：肿瘤细胞CD20+++ (见图2)、CD79a+++、pax-5+++、CD19+、bcl-2+++、CD5+++ (见图3)、CD10−、mum-1−、bcl-6−、c-myc约10%+、CD3−、CD45ro−、CD56−、粒酶B−、tia−、CD30−、ck−、cyclinD1−、p53约50%、ki-67约70%；分子原位杂交：EBER−；骨髓染色体：46，XX [2]；骨髓穿刺未见明显骨髓累及。于2020-05-25行PET-CT：1) 全身多发代谢增高淋巴结(较大者2.0 × 1.6 cm，SUVmax14.6)；鼻咽、口咽周围软组织增厚，代谢增高(SUVmax14.3)；甲状腺两叶混杂密度占位，代谢增高(SUVmax9.5)；双肺多发代谢增高结节(SUVmax8.6)；双侧乳腺多发代谢增高结节(SUVmax8.6)；胃底部代谢增高结节(SUVmax10.8)；肝、脾内多发代谢增高灶(SUVmax9.9)；多发骨代谢增高灶(SUVmax8.9)；结合病史，以上均考虑恶性淋巴瘤浸润灶，建议治疗后复查。2) 双侧上、下牙槽多发代谢增高(SUVmax10.6)，炎性病变可能，建议专科检查除外淋巴瘤浸润。3) 支气管炎；左肺局限性肺气肿；右肺中下叶少许慢性炎症。4) 右肾错构瘤可能；左肾多发囊肿可考虑；建议增强CT检查。5) 脊柱退行性变。6) 双侧基底节区、放射冠区多发缺血灶；透明隔间腔扩大。诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤(ABC亚型 Ann Arbor IV期B IPI评分 4分 高危)，于2020年5月28日起给予R-CHOP21方案化疗4个疗程后行中期评估PET-CT：DLBCL化疗后，扫描野多发淋巴结数量减少、范围略缩小，仅余右肺门及纵隔4区淋巴结，仍存在高度FDG代谢活性(大者1.7 × 1.5 cm SUVmax20.4)；甲状腺两叶混杂密度占位，范围略缩小，FDG代谢活性略减低(SUVmax6.8)；胃底部代谢增高结节范围略缩小、FDG代谢活性略减低(SUVmax6.8)脾内仅余一代谢增高灶(SUVmax9.6)；多发骨骼病变数量减少、范围缩小，仅余L1椎体病灶，存较高FDG代谢活性(SUVmax5.1)；鼻咽、口咽、双肺、双侧乳腺及肝脏病灶未见明显显示。5PS评分5分，考虑疾病部分缓解(PR)，于2020年9月11日选用二线治疗方案R-GDP方案(利妥昔单抗注射液600 mg d0，吉西他滨1.6 g d1，顺铂30 mg d1-3，甲泼尼龙琥珀酸钠60 mg d1-5)，行3周期挽救治疗，治疗结束后于2020年12月1日行PET-CT：扫描野多发淋巴结数量较前增多，体积较前增大，FDG代谢较前升高(SUVmax29.2)；胃底部代谢增高结节范围较前相仿、FDG代谢活性略减低；脾内病灶较前相仿增大，FDG代谢升高(SUVmax16.3)；多发骨骼病变数量较前增多，存在较高FDG代谢活性(SUVmax6.1)；双肺多发高代谢结节，较前新发；鼻咽、口咽、双侧乳腺及肝脏病灶仍未见明显显示；甲状腺两叶混杂密度占位、FDG代谢升高，较前相仿；小脑蚓部局限FDG代谢升高影(SUVmax23.6)，建议结合临床除外淋巴瘤浸润；提示疾病进展(PD)。与患方沟通后，换用泽布替尼 + BR方案(利妥昔单注射液600 mg d1，苯达莫司汀125 mg d2-3，泽布替尼160 mg bid)化疗3疗程，于2021年2月16日行PET-CT：原扫描野多发淋巴结较前明显减少、减小，部分消失，仅纵膈内肺窗淋巴结代谢增高，SUVmax4.9；主动脉弓旁淋巴结较前相仿，代谢增高，SUVmax18.3；胃底部代谢增高较前相仿、FDG代谢活性略增高，SUVmax9.7原脾内、多发骨骼、双肺代谢增高灶此次显像未见明确显示；小脑蚓部局限FDG代谢升高影，SUVmax20.4建议结合临床除外淋巴瘤浸润。甲状腺两叶混杂密度占位、FDG代谢升高，SUVmax6.7 (上次SUVmax8.2)，较前相仿，请结合穿刺活检除外原发肿瘤。5PS评分5分，提示疾病部分缓解(partial response, PR)。患者于2021年4月26日行胸部CT平扫检查时发现，左侧大量胸腔积液，后予以胸腔穿刺引流术，胸水流式细胞学检查示10.13%的细胞(占有核细胞)表达CD19、CD20、CD38，部分表达CD5，不表达CD10、kappa、lambada，考虑为恶性成熟B淋巴细胞，细胞较大。考虑淋巴瘤累及胸膜，疾病评效为(progressive disease, PD)，患者拒绝行进一步治疗，于2021年5月11日办理自动出院。

3. 讨论

CD5是一种细胞表面的跨膜糖蛋白，其相对分子质量为67kD，常表达于T细胞及少部分B细胞。CD5在血液系统恶性肿瘤之中，常见于T细胞肿瘤、慢性淋巴细胞白血病以及套细胞淋巴瘤等疾病 [3]。CD5 (+) DLBCL为一种异质性的疾病，占所有DLBCL患者的5%~10% [2]，临床中少见，与CD5 (−) DLBCL相比，CD5 (+) DLBCL患者多为老年女性，常伴有B症状、体能状态差、乳酸脱氢酶水平较高、国际预后指数(international prognostic index, IPI)评分高、Ki-67增殖指数高、常累及多个结外部位，其中骨髓、肝脾和中枢神经系统(central nervous system, CNS)最易受累，具有更高的侵袭性，总生存时间(overall survival, OS)和无进展生存时间(progression-free survival, PFS)明显更短 [4]。除此之外，CD5 (+) DLBCL易于侵袭中枢。一般情况下，DLBCL侵犯CNS的发生率小于5%，而CD5 (+) DLBCL患者侵犯CNS的发生率高达13% [5]。既往文献报道，多数CD5 (+) DLBCL为ABC亚型，且ABC亚型是CD5 (+) DLBCL的不良预后因素 [6]。本例患者为老年女性，结外病变，免疫分型为ABC亚型，伴有B症状，乳酸脱氢酶水平高，IPI评分4分，ki-67约70%，预后差，符合原发CD5 (+) DLBCL流行病学特点及临床特征。

Figure 1. Hematoxylin-eosin staining

图1. HE染色

Figure 2. Immunocytochemistry: CD20+++

图2. 免疫组化：CD20+++

Figure3. Immunocytochemistry: CD5+++

图3. 免疫组化：CD5+++

CD5导致DLBCL不良结果的机制仍未完全了解。目前认为潜在的机制分为两种途径。一种途径是通过抑制B细胞受体(B cell antigen receptor, BCR)信号来阻止肿瘤细胞的凋亡，导致DLBCL的不良预后。另一个途径涉及白介素(IL)-10、Bcl-2、细胞周期蛋白D2和cxc基序趋化因子受体4 (chemokine receptor 4, CXCR4)的过表达 [7]。与CD5 (−) B细胞相比，IL-10在CD5 (+) B细胞中以更高水平产生。IL-10被认为直接促进B细胞存活，并且可能支持CD5相关的淋巴瘤细胞存活。此外，CD5阳性可激活STAT3通路，促进Bcl-2转录，从而促进肿瘤细胞存活。CD5可介导细胞周期蛋白D2过表达，这对细胞增殖很重要。同时CD5可以通过CXCR4的过表达，来促进DLBCL转移到骨髓和CNS并降低DLBCL患者的存活率。然而，上述机制尚未得到实验验证 [8]。最近一项研究证明 [9]，tRNA源性小片段(tRFs)在CD5 (+) DLBCL患者与健康成人外周血中差异表达，提示tRFs可能与CD5 (+) DLBCL的发生相关。另外，生信分析发现PI3K/AKT和MAPK/ERK可能是与CD5 (+) DLBCL发生发展相关的信号通路。

CD5 (+) DLBCL呈现出独特的侵略性临床特征和不良预后，曾在2008年WHO血淋巴肿瘤分类中作为DLBCL的免疫表型亚组引入。但2016年修订版去除了CD5 (+)亚型。因此，根据国内DLBCL诊疗指南，CD5 (+) DLBCL的一线治疗仍然选用R-CHOP方案。但CD5 (+) DLBCL患者使用R-CHOP方案的疗效确实比CD5 (−) DLBCL患者较差。日本的一项大型回顾性研究 [10] 发现CD5 (+)与CD5 (−) DLBCL的2年无事件生存率分别为18%和45%，2年总生存率分别为73%和91%。两者之间显示出较大差异。本例采用R-CHOP方案化疗4疗程后仅获得PR，对R-CHOP方案敏感性较差。吉西他滨增能够增强利妥昔单抗介导的补体依赖性细胞毒性，联合受利妥昔单抗具有明显的抗肿瘤作用，另外吉西他滨在老年患者中显示出较高的安全性 [11] [12]。但R-GDP方案在本例CD5 (+) DLBCL患者中并未显示出理想的疗效。患者在更换二线治疗方案R-GDP方案后，疾病出现进展。复发难治性ABC-DLBCL中BTK处于异常活化状态，BTK抑制剂可以抑制B细胞肿瘤的促生存信号通路，促进凋亡并抑制肿瘤细胞增殖，靶向作用于BCR和趋化因子调控的细胞黏附和迁移，实现对肿瘤的抑制作用 [13]。因此，我们在疾病进展后换用泽布替尼 + BR方案，但仍未显示出有效的治疗效果。由此可见，对于这一特定的DLBCL患者群体，我们需要探索更加高效的新疗法。Cai等人 [14] 研究发现，对于CD5 (+) DLBCL患者，与单纯R-CHOP方案相比，基于R-CHOP的免疫化疗加全身大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)可提高CD5 (+)患者的5年总生存率。除此之外，最近的一项研究发现，剂量调整的依托泊苷，泼尼松，长春新碱，环磷酰胺，阿霉素和利妥昔单抗(DA-EPOCH-R)联合全身HD-MTX用于CD5 (+) DLBCL患者，其疗效优于历史对照中的R-CHOP方案 [15]。或许DA-EPOCH-R联合HD-MTX方案可以成为对CD5 (+) DLBCL更有效的化疗方案。

综上所述，CD5 (+) DLBCL具有独特的临床特点，治疗反应差，在临床中我们应重视CD5在DLBCL中的表达，可以将CD5 (+) DLBCL视为DLBCL的侵袭性亚型。CD5导致DLBCL不良结果的机制尚不明确，仍需要我们进行大量研究。CD5 (+) DLBCL目前尚无有效化疗方案，迫切需要我们探索更加有效的治疗方案改善患者预后。

NOTES

^*通讯作者。