罗沙司他治疗肾性贫血患者早期临床疗效研究

Early Clinical Efficacy Study of Roxadustat in the Treatment of Patients with Renal Anemia

摘要: 目的：观察罗沙司他早期对肾性贫血患者促红细胞生成素(EPO)及网织红细胞参数影响，分析其在改善肾性贫血方面的有效性。方法：选取符合研究标准的受试者30名，在服药前及服药7天后分别抽取静脉血监测EPO及网织红细胞计数。结果：服药后患者EPO及网织红细胞计数显著升高，与服药前相比均有统计学意义P < 0.05。结论：罗沙司他可以在用药早期通过升高EPO浓度，加快成熟红细胞的增殖、分化，进一步改善肾性贫血患者贫血症状。

Abstract: Objective: To observe the effect of rosastat on erythropoietin (EPO) and reticulocyte parameters in patients with renal anemia in the early stage, and analyze its effectiveness in improving renal anemia. Methods: Thirty subjects who met the study criteria were selected, and venous blood samples were taken before and 7 days after administration to monitor EPO and reticulocyte count. Results: The EPO and reticulocyte count of the patients increased significantly after taking the drug, which was statistically significant compared with that before taking the drug (P < 0.05). Conclusion: Rosalistat can accelerate the proliferation and differentiation of mature red blood cells by increasing EPO concentration at the early stage of administration, and further improve the anemia symptoms of patients with renal anemia.

1. 引言

慢性肾脏病(CKD)是一种对人类健康危害性极大的全球性疾病，随着人们生活节奏的加快以及生活习惯的改变，其发病率也在逐年的提高 [1] 。在疾病的诊治过程中，临床医生除了需要关注原发病的进展，保护残余肾功能、改善肾功能以外，还需要特别注意并发症的诊疗，包括：肾性贫血、肾性高血压、电解质紊乱、酸中毒、继发性甲状旁腺功能亢进、肾性脑病等。贫血的发生不仅能使患者产生头晕、乏力等不适，降低患者生活质量，并且提高了患者心血管事件的发生率，对患者远期预后产生了不良影响，增加了患者的死亡率 [2] [3] 。在我国，肾性贫血患者基数大，疾病患病率高，但是其知晓率及治疗率低，这与其危害性相矛盾 [4] 。因此，重视对肾性贫血的早期诊断与治疗，及时对症处理尤为重要。罗沙司他作为一种应用于临床的新型药物，在纠正肾性贫血方面有着显著的效果。但是由于罗沙司他价格昂贵，既往对其疗效的研究多在服药后2~3个月，周期比较长，花费大，因此早期判断罗沙司他对肾性贫血患者的疗效，对节约资源、缓解患者经济压力、进一步制定治疗方案尤为重要。本研究将通过观察罗沙司他早期对肾性贫血患者内源性EPO及网织红细胞的影响，测定肾性贫血患者的用药前后EPO含量及网织红细胞指标变化，分析其相关性，进而判断罗沙司他的早期临床疗效，指导用药。

2. 资料与方法

2.1. 研究对象

选取2021年10月至2022年3月于临沂市人民医院肾内科治疗的30例肾性贫血的患者，其中男性患者18例，女性患者12例，年龄在21岁到77岁之间；男性血红蛋白(Hb) < 120 g/L，女性血红蛋白(Hb) < 110 g/L；近1个月以来未行重组人促红细胞生成素(rHuEPO)治疗，近3个月内无心肌梗死、急性冠脉综合征、脑卒中事件，近3个月无输血，无再障性贫血等血液病，无胃癌等恶性肿瘤，无慢性失血疾病，无急慢性中毒炎症，自愿参加本临床试验，签署知情同意书。

2.2. 研究设计

所有符合研究标准的患者，在保肾、排毒等对症支持治疗的基础上，加用罗沙司他纠正贫血(接受透析患者：45~60 kg，一次100 mg，一周三次；体重 ≥ 60 kg，一次120 mg，每周三次。未接受透析患者：45~60 kg (不包括60 kg)，一次70 mg，一周三次；体重 ≥ 60 kg，一次100 mg，每周三次。检测研究对象服药前及服药后第7天的EPO、网织红细胞计数等血清学参数变化，分析其相关关系。

2.3. 研究药物及仪器

本研究使用罗沙司他胶囊[珐博进(中国)医药技术开发有限公司，国药准字H20180024]，规格为20 mg、50 mg，根据患者体重及是否透析决定剂量。EPO检测采用上海茁彩生物科技有限公司提供的试剂，应用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定；网织红细胞检测采用全自动血细胞分析仪。

2.4. 统计学方法

采用SPSS25.0统计软件对研究数据进行处理，计量资料以均数 ± 标准差表示，满足正态分布的使用配对样本t检验，不服从正态分布的计量资料用Wilcoxon秩和检验，分析干预前后是否有差异。以P < 0.05表示差异具有统计学意义。

3. 结果

3.1. 基线资料

见表1。

30例纳入受试者中有1例因服药过程中需紧急输血而退出研究；1例因家属要求回当地医院而退出研究。28例最终受试者中，Hb范围65~116 g/L [(87.7 ± 12.3)] g/L，其中CKD4级患者占8/28 (28.6%)，CKD5级患者占20/28 (71.4%)；行规律腹膜透析患者占6/28 (21.4%，行血液透析患者占11/28 (39.3%)，暂未行肾脏替代治疗患者占11/28 (39.3%)。常见并发症包括高血压23/28 (82.1%)，糖尿病12/28 (42.9%)。

Table 1. Clinical baseline data of 28 included subjects

表1. 28例纳入受试者临床基线资料

3.2. 治疗前后参数变化分析

比较使用罗沙司他治疗前后受试者EPO及网织红细胞变化，服药后EPO浓度及网织红细胞计数较服药前明显增多，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表2。

Table 2. Comparison of EPO and reticulocyte indexes before and after rosastal treatment

表2. 罗沙司他治疗前后EPO及网织红细胞指标的比较

3.3. 不良反应发生

在28例纳入受试者中，1例于服药后第二天出现轻度腹泻，无腹胀、腹痛，经蒙脱石散对症处理后腹泻症状明显改善至消失。

4. 讨论

肾性贫血是因肾功能受损导致的CKD常见并发症，其发病机制是多因素的，主要包括：EPO分泌减少及EPO抵抗，铁缺乏、炎症状态等 [5] 。在成人体内，EPO主要由肾脏产生，作为调节红细胞生成与成熟的细胞因子，通过作用于骨髓造血干细胞，促进幼稚红细胞向成熟红细胞增殖、分化，加速血红蛋白的合成，抑制红系细胞凋亡 [6] 。作为血红蛋白的重要合成原料，铁主要在小肠通过主动吸收形式进入人体，人体内铁的不足分为绝对性铁缺乏及相对性铁缺乏 [7] 。铁的绝对不足主要是由食欲减退、胃肠功能紊乱等引起的铁摄入吸收障碍和慢性失血等造成的铁丢失过多引起，表现为转铁蛋白饱和度及铁蛋白的降低。此外，在慢性肾脏病患者中，由于微炎症状态及肾脏受损引起的肾小球滤过率下降等原因导致铁调素的生成增多，排泄降低，影响铁的代谢，造成铁的利用障碍，表现为转铁蛋白降低而铁蛋白升高，即为相对性铁缺乏 [8] [9] 。

通过既往对肾性贫血治疗的观察，已经临床证实了皮下注射rHuEPO、口服或静脉补铁的有效性，在很长一段时间里，rHuEPO治疗作为最主要的纠正肾性贫血方案，被广泛地应用于临床，改善了数以亿计CKD患者贫血情况的同时，也提高了患者的生活质量和远期生存率。但值得注意的是，长期应用EPO增加了心脑血管疾病以及血栓形成的风险，不利于铁的吸收、利用 [10] ，产生促红素抵抗等缺点。

低氧诱导因子(HIF)是细胞对缺氧适应的主要调节因子，除了直接作用于肾脏和肝脏的红细胞生成基因，刺激机体产生内源性EPO，导致协调的红细胞生成以外，HIF还可通过降低CKD患者的铁调素水平并调节铁代谢 [11] [12] 。在常氧状态下，HIF被脯氨酰羟化酶(PHD)羟基化后降解。相反，在缺氧状态下，脯氨酸羟化减少，HIF蓄积，调节包括EPO在内的多项基因转录 [13] 。罗沙司他作为一种口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)，通过抑制PHD来稳定HIF，允许HIF作用于肾脏和肝脏中产生EPO的细胞，从而诱导内源性EPO产生和随后的造血 [14] [15] 。

罗沙司他能诱导内源性促红细胞生成素的瞬时升高，在给药后7~14小时达到峰值，并在给药后48小时恢复到基线水平 [16] [17] ，其有效性不受肾性贫血微炎症状态的影响，避免了促红素抗体的产生，减少对心血管影响的同时有效改善肾性贫血 [4] 。既往国内外对罗沙司他的二期及三期临床试验证实了其在纠正肾性贫血方面的有效性及安全性，此外，HIF-PHI治疗的一个潜在的有益特征是，与传统ESA治疗相比，在不需要超生理EPO浓度的情况下增加或维持血红蛋白 [18] 。虽然HIF-PHI的安全性的长期数据尚未报道，但考虑到它们在产生明显低于rhEPO的血浆EPO浓度的剂量下提高血红蛋白水平，这些药物有可能有效治疗贫血，降低不良心血管事件的发生率 [19] 。

网织红细胞是评价肾性贫血纠正情况的重要指标，半衰期仅为1~2天 [20] ，作为成熟红细胞的前体细胞，在EPO的刺激下，由骨髓中的原始红细胞产生后，释放入外周血进一步分化为成熟红细胞，其不仅能反应机体贫血及红细胞的破坏的早期情况，也是反映骨髓造血功能的重要指标 [21] [22] 。肾性贫血患者在口服罗沙司他的第2~4天网织红细胞参数开始升高 [23] [24] ，其中网织红细胞计数在第2天略有增加，第7天显著增加 [25] 。本研究患者基线网织红细胞计数水平21.6~90.9 (10⁹ g/L)，治疗7天后网织红细胞计数较基线升高(21.0 ± 26.5)10⁹ g/L，说明贫血情况得到显著改善。

罗沙司他可早期通过在生理范围内提高患者内源性EPO水平，促进肾性贫血患者原始红细胞增殖、分化，增加网织红细胞计数，证明了其在改善肾性贫血患者贫血情况的有效性。但由于本研究存在所包含样本量小，观察时间较短等不足，仅能对罗沙司他的早期临床疗效进行评估，针对罗沙司他的长期疗效及相关不良反应的检测，仍需扩大样本、延长观察时间继续研究。

基金项目

山东省自然科学基金项目ZR2019MH126。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。