子宫腺肌病合并不孕症的临床研究进展

Clinical Research Progress on Adenomyosis Combined with Infertility

摘要: 近年文献报道子宫腺肌病和不孕症有密切的联系，令患者饱受身体与心理上的折磨，其发病因素尚未明确，临床治疗一直备受重视，手术、促性腺激素释放激素、孕激素为目前西医常用的治疗手法，针灸、中药制剂等内外疗法对缓解症状与临床妊娠率都有明确疗效，现总结近年中西医治疗子宫腺肌病合并不孕症的方法为临床治疗提供参考。

Abstract: In recent years, it has been reported in the literature that adenomyosis and infertility are closely related, causing patients to suffer from physical and psychological torture, and its pathogenesis has not yet been clarified, and clinical treatment has always been paid attention to. Surgery, gonadotropin-releasing hormone, and progesterone are commonly used therapeutic techniques in Western medicine, and internal and external therapies such as acupuncture and Chinese herbal medicines are effective in relieving the symptoms and the clinical pregnancy rate. We summarize the recent Chinese and Western medical treatments for uterine adenomyosis combined with infertility to provide reference for clinical treatment.

1. 引言

子宫腺肌病(Adenomyosis, ADS)是一种由于异位内膜渗透至子宫肌层所引起的炎症反应，根据异位内膜在子宫肌层分布模式不同，将ADS分为局灶性和弥漫性 [1] ，表现为逐渐加重的疼痛、月经增多、不孕等，合并不孕的发病率为20% [2] ，诊断方法除却金标准病理检查，超声、核磁等影像学结合临床症状有助于早发现、早治疗。

2. ADS致不孕症的西医发病原因

2.1. 子宫形态结构和功能异常

ADS患者约有58.1%的患者合并子宫肌瘤，肌瘤占据正常的受孕场所。子宫体积扩大，超过90 cm³时，流产风险增加 [3] 。Meylaerts L.J.等 [4] 对28名不孕妇女进行了骨盆1.5T MRI (T2加权涡轮自旋回波序列)检查，发现每组不孕妇女的平均JZ比健康的未产妇略厚，提示JZ增厚可能会影响收缩力，子宫过度蠕动阻碍精子运输或胚胎植入。

2.2. 免疫机制异常

子宫内膜中需要足够的Treg细胞才能保证胚胎成功植入并进展至妊娠 [5] 。Treg细胞通过免疫系统影响女性免疫系统，进而影响女性生殖能力 [6] ，特别是在受孕和胚胎植入期间ADS患者全身和局部的免疫环境有所改变，包括巨噬细胞和T细胞数量的增加，细胞因子和其他免疫标志物增加，导致子宫内膜和子宫肌层免疫环境紊乱 [7] 。

2.3. 子宫内膜容受性改变

由于子宫内膜具有多重功能，可以精确筛选优质胚胎发育融合，若产生炎症反应或生长阻滞导致子宫内膜异常增殖，进而引起种植缺陷 [8] 。Guan X通过实验证明ADS小鼠子宫内膜发生氧化应激反应，激活Bax/caspase-3线粒体凋亡通路，增强NF-κB信号传导，在植入窗口期引起炎症反应诱导子宫内膜细胞凋亡 [9] 。胚胎植入后子宫内膜氧气浓度不足，影响胚胎正常发育导致植入失败，其中HIF-α家族调节缺氧转录反应，Guo S.等以缺氧微环境为切入点，发现黄体期HIF-2α表达增加，可能通过激活Wnt和Notch通路影响胚胎植入，但确切机制尚需进一步研究 [10] ；Khan K.N. [11] 等对患有ADS和正常妇女的子宫内膜进行的一项前瞻性队列研究提出，患有局灶性和弥漫性ADS的女性子宫内膜会发生强烈的炎症反应，子宫内膜炎症导致顶端子宫内膜微绒毛的损伤或运动受限可能会导致精子捕获迁移失败，受精和随后的成功植入异常。

3. 西医治疗

3.1. 药物治疗

使用GnRH类似物治疗ADS，与ADS病变表达的GnRH受体相结合，通过下调中枢和深度抑制促性腺激素合成和释放来达到全身和局部低雌激素作用 [12] ，长期使用可致异位内膜萎缩。35岁以内的年轻患者，生育能力尚可，具备自然试孕条件，ADS病情较轻，可在促性腺激素释放激素激动剂(Gonadotropin-releasing hormone agonist, GnRH-a)治疗3~6个月后自然试孕或给予促排卵治疗，12个月仍未孕应考虑采取辅助生殖 [13] 。

3.2. 体外受精

胚胎移植技术对不孕症患者进行治疗已经取得了良好的临床结果，在IVF-ET辅助治疗下，使患者的妊娠结果得到明显的改善，可作为临床治疗ADS合并不孕患者的一种简便、有效、治疗的新选择 [14] 。

3.3. 手术治疗

1) ADS现多选择保守性病灶切除术，精准切除病灶的同时最大限度地保留子宫的正常组织，保护患者生育力 [15] ，但术后妊娠合并症风险无法避免。目前对有生育要求患者执行三瓣法或双瓣法，两者病灶剔除更为彻底、采用重叠肌瓣法保证一定正常肌层厚度进而减少妊娠期子宫破裂风险 [16] 。刘玲回顾分析60例ADS致不孕症患者，2组患者均在腹腔镜下进行病损切除，术后试验组应用GnRH-a，患者妊娠率提高，通过腹腔镜手术治疗ADS合并不孕症，术后应用GnRH-a能够显著改善患者的生殖激素水平，促进患者妊娠 [17] 。

2) 高强度聚焦超声(High intensity focused ultrasound, HIFU)消融术具有无辐射、无创伤、可反复操作的优点，在医学影像引导下，使体外的超声波波束聚焦于体内的靶点区域，通过热效应和机械效应使病变组织发生坏死凝固，而不损害覆盖和相邻的组织 [18] [19] 。Jeng C.J. [20] 回顾500例HIFU治疗的子宫肌瘤和ADS3个月后的临床结果，病灶面积缩小，生活质量改善，为ADS合并不孕的患者提供更好的选择，需要注意的是希望保留生育能力的患者通常在HIFU治疗时避免消融到子宫内膜。

4. ADS致不孕症中医病因病机

中医学没有“子宫腺肌病”的病名记录，依据其临床特点归属为“痛经”“不孕”“月经过多”“癥瘕”等。ADS患者因肾虚、气滞、寒凝、湿热导致气血津液流通不佳，加重气血阻塞，癥瘕壅遏胞宫，新血更难化生，胞宫失养，则受孕不能。

5. 中医药治疗

5.1. 内治法

一篇有关中医治疗ADS的meta分析总结临床有效率在76.92%~100.00%，其中包括提高生育能力 [21] ，郑颖 [22] 给予中药口服治疗ADS患者，发现患者子宫内膜胞饮突丰富或成熟的患者比例均明显高于治疗前及对照组，表明中药可以提高子宫内膜的容受性，改善子宫内膜胞饮突的生长。滕淑玲 [23] 发现ADS患者应用宫瘤消胶囊后，子宫体积缩小最为明显、痛经状况有所改善、血清CA125水平下降、妊娠率提高。

5.2. 外治法

采用隔药灸脐法 [24] ，可以增加肾虚血瘀型排卵障碍性不孕症患者的优势卵泡大小，提高患者受孕潜力。陈琰 [25] 在单一排卵监测指导怀孕基础上联合雷火灸治疗，发现对照组的妊娠率提高、痛经症状改善、血清CA125以及子宫直径变化有所下降，提示雷火灸能够有效改善胞宫局部血液循环，化瘀消癥，缓解疼痛，同时提高受孕率。

6. 中西医结合治疗

潘丽贞 [26] 选择实验组予尿促卵泡素 + 绒促性素 + 来曲唑联合化瘀消癥方治疗，结果显示两组患者生育力都有所提高，中西药结合组的妊娠率高达60%，同时可以缓解应用GnRH-a后伴随的更年期症状。潘鑫 [27] 探讨结镇痛胶囊联合屈螺酮炔雌醇片治疗子宫腺肌症，能显著降调子宫内E2浓度，减轻痛经临床症状，改善卵巢功能；为进一步受孕提供良好的容受环境。

ADS合并不孕症的病因机制仍不清楚，但是目前已经开始采取积极的措施来改善病情，由于本病的确诊具有滞后性，导致多数患者错过最佳治疗时间，在其具有症状但尚未达到诊断标准或无需手术治疗时，积极采取措施，为患者提供生育相关评估和指导；因此需要更多的研究深入探寻本病的病理基础、诊断标准，通过特定的针对性治疗手段进一步提高患者的生育力。中医药治疗本病具有临床疗效，与西医治疗联合时，还可以改善患者的假绝经症状。但查阅文献发现，中医药治疗ADS合并不孕症缺乏临床对照研究的支持，后续需要更多队列研究探究其发病机制、临床疗效。

NOTES

^*通讯作者。