经颅磁刺激应用于肌张力障碍的研究进展

Research Progress of Transcranial Magnetic Stimulation in Dystonia

摘要: 经颅磁刺激作为一种新兴的非侵入性治疗技术，已被广泛应用于神经精神疾病的辅助治疗领域。然而，在肌张力障碍患者的研究方面，相关探讨尚相对较少。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)能够诱导运动系统产生持久性的可塑性变化，其治疗肌张力障碍的效果与刺激参数及刺激部位等因素密切相关。本文旨在回顾近年来经颅磁刺激在临床常见肌张力障碍研究领域的进展。通过对相关文献的归纳和分析，探讨了经颅磁刺激在肌张力障碍治疗中的应用价值，为临床实践提供了有益的参考。

Abstract: Transcranial magnetic stimulation (TMS) as a new non-invasive treatment technology has been widely used in the field of adjuvant therapy of neuropsychiatric disorders. However, there are relatively few studies on dystonia patients. Repeated transcranial magnetic stimulation (rTMS) can induce lasting plasticity changes in the motor system, and its effect on dystonia is closely related to stimulation parameters and stimulation sites. This article aims to review the progress of transcranial magnetic stimulation in the research of common muscle tone disorders in clinical practice in recent years. By summarizing and analyzing relevant literature, the application value of transcranial magnetic stimulation in the treatment of muscle tone disorders was explored, providing useful references for clinical practice.

1. 肌张力障碍及其发病机制概述

肌张力障碍是由于肌肉持续或间歇性收缩导致的异常不自主运动或姿势异常，这种症状经常反复出现 [1] 。由于受累的肌肉范围和肌肉收缩强度存在较大的差异，因此肌张力障碍的临床表现各不相同。目前，临床肌张力障碍的病理生理学尚不清楚，可能与神经元抑制不足、异常感觉运动整合、突触可塑性紊乱有关。在神经解剖学层面，既往认为肌张力障碍是由单纯基底节区病变导致，然而，最新的研究显示，小脑与基底节区存在密切的联系，两者共同参与调节肌肉张力的平衡 [2] [3] [4] (目前国内外参考文献少)小脑通过向基底节传递信号，精细调控肌肉张力状态，而其内部的神经环路亦参与肌张力障碍的发生与发展。这些环路包括小脑皮质、核团与纤维束间的相互作用，以及与大脑皮层和其他脑区的连接，共同影响肌张力障碍的发病过程。

针对肌张力障碍的治疗，现阶段主要采取的治疗方法包括药物治疗，如左旋多巴、抗胆碱能和抗癫痫药物、肉毒毒素和巴氯芬，以及手术和脑深部刺激。然而，这些疗法的疗效往往有限，其长期疗效和有效性尚待进一步验证，同时伴有副作用的风险 [5] ，因此需要非侵入性脑刺激等替代疗法。近年来，经颅磁刺激(Transcranial Magnetic Stimulation, TMS)技术凭借其无创、无痛的特性以及显著的临床治疗效果，在国内外受到了广泛关注，部分研究已尝试将该技术应用于肌张力障碍的治疗，并取得了一定成效。本文旨在对这一领域进行深入探讨。

2. 经颅磁刺激在肌张力障碍中的应用

经颅磁刺激通过放置在头皮上的感应线圈产生感应电流，感应电流产生垂直于线圈的磁场，磁场穿过头骨，从而刺激与线圈平行的底层大脑 [6] 。根据刺激脉冲不同，TMS分为单脉冲、双脉冲、(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)以及θ节律爆发式四种刺激模式。rTMS在作用于大脑皮层时，除影响刺激部位的皮层功能外，还对远隔皮层区域的功能、生理和生化具有一定的调节效应 [7] 。并且，其生物学效应在刺激终止后仍可延续，因此具备调节突触可塑性的能力。TMS在肌张力障碍的治疗上多数采用了这一模式。经颅磁刺激对大脑皮层的刺激效应取决于刺激参数，rTMS可以通过不同的频率来调控皮质的兴奋性。研究发现，高频rTMS (5~20 Hz)可以提高大脑皮质局部兴奋性，提高脑部血流和代谢速度；而低频rTMS (1 Hz)则能降低大脑皮质局部兴奋性，降低脑部血流和代谢速度 [8] - [13] 。rTMS治疗肌张力障碍的可能作用机制在于，通过调节皮质兴奋性，进而对异常的神经网络状态进行调整。以下就临床常见疾病的肌张力障碍进行综述如下：

2.1. TMS在脊髓损伤后肌张力障碍的应用

脊髓损伤(spinal cord injury, SCI)的患者往往伴随痉挛现象，其特征为肌张力异常升高。普遍认为，这一现象的发生与牵张反射的兴奋性增强有关。在此过程中，脊髓上运动神经元对下运动神经元的抑制作用减弱，进而导致脊髓兴奋性升高 [14] 。TMS具有提高皮质兴奋性的作用，从而抑制脊髓前角运动神经元的兴奋性，这或许便是TMS能够改善脊髓损伤后肌张力增高的关键原因 [15] 。TMS在脊髓损伤后的疗效与刺激频率密切相关，各项研究对高频(5~20 Hz)的疗效较为肯定，但也有少数研究报道低频(1 Hz)也有一定疗效 [16] 。Leszczynska等人对15例不完全性SCI患者进行频率为20~22 Hz、刺激强度为70%~80%的rTMS，结果发现rTMS治疗使患者增加的肌张力降低，从而改善了上肢肌肉的运动功能 [17] 。Benito等人采用20 Hz、90%的静息运动阈值强度的rTMS刺激不完全性脊髓损伤患者的M1区，结果发现患者腿部运动区域的痉挛和步态均得到改善 [18] 。Nardone等对9名不完全性颈或胸段脊髓损伤的患者在对侧初级运动皮层进行20 Hz rTMS，发现rTMS显著降低了下肢痉挛，并恢复了突触前相互抑制通路中受损的兴奋性 [19] 。

目前，TMS在脊髓损伤后的刺激靶点上，大多选用了初级运动皮层区(primary motor cortex, M1)。例如一项在经颅磁刺激和经脊髓磁刺激治疗痉挛的荟萃分析中发现，在脊髓存在损伤的情况下，对痉挛腿初级运动皮层区进行高频刺激可以改善患者的痉挛。也有一些研究在其他部位取得了疗效，如顾春雅等人对1例脊髓损伤后肌张力障碍患者背侧运动前区进行1 Hz的磁刺激治疗，结果显示患者肌张力得到了降低，提示在背侧运动前区采用低频阈下刺激可以降低肌张力，同时能提高运动能力，对患者的步行和日常能力有所帮助，但在是否能长时间维持治疗效果方面还有待进一步研究 [20] 。此外，TMS在脊髓损伤后的康复治疗中，初级感觉皮层和顶叶皮层等区域也被证实对康复治疗具有一定的疗效。一项研究通过对脊髓损伤患者进行经颅磁刺激，发现刺激初级感觉皮质区可以显著改善患者的触觉敏感度，而刺激顶叶皮层区则有助于提高患者的肢体协调能力。这些研究成果为TMS在脊髓损伤康复治疗中的应用提供了更多可能。

2.2. TMS在帕金森相关肌张力障碍的应用

帕金森病跟肌张力障碍相关的临床症状有肌强直，即在关节被动屈伸运动时，促动肌和拮抗肌肌张力均增高，呈齿轮样改变。一项对接受抗帕金森药物治疗的患者进行的大型双盲随机对照研究结果揭示，rTMS在M1区的应用显著降低了统一帕金森病评分量表的运动功能评分，尤其在改善强直和运动迟缓方面具有显著效果 [21] 。朱倩茹等采用5 Hz的rTMS刺激患者M1区，结果发现5 Hz rTMS刺激使患者的运动功能得到改善，但在精细运动的控制方面其效果并不显著，作者通过对患者静息态功能影像进行分析，推断5 Hz rTMS刺激可能通过增强基底节的神经元活性从而提高了基底节区与丘脑、双侧前额叶的功能连接，从而患者的症状得到改善 [22] 。在帕金森肌张力障碍的研究中，TMS技术主要针对初级皮质运动区进行刺激。朱书月等研究人员进行的荟萃分析表明，rTMS能够在中等程度上缓解帕金森病患者的运动功能障碍。其中，对初级运动皮层实施高频rTMS刺激以及对额叶区域实施低频rTMS刺激，治疗效果显著 [23] 。

在TMS调控帕金森相关肌张力障碍的机制方面，高含等人提到，帕金森患者肌张力障碍相关发病机制主要与基底神经节和小脑之间相互作用有关 [24] 。Weissbach等人对GCH1突变的多巴反应性肌张力障碍患者的研究揭示了帕金森患者的肌张力改变可能与感觉运动网络的可塑性变化有关 [25] 。Moisello等人的研究发现5 HZ重复经颅磁刺激(5 Hz-rTMS)可能在皮质水平上诱导长期电位增强现象，并且，在帕金森病患者获得特定区域的运动技能后应用rTMS，可能会增强帕金森病患者的技能保持能力 [26] 。

2.3. TMS在书写痉挛的应用

书写痉挛(Writer’s Cramp, WC)患者在书写时表现为不自主的强直性收缩，经颅磁刺激治疗WC的基本原理是对患肢对侧的皮质运动区应用抑制方案 [27] 。目前，大多数WC患者的TMS研究方案大多采用对患肢对侧的皮质运动区进行低频重复经颅磁刺激治疗，Poydasheva等人对12例WC患者在患侧手对侧大脑半球的运动前皮层上进行低频rTMS，结果也发现运动前皮层10次低频rTMS治疗可减轻WC临床症状的严重程度，并且这种疗效持续时间超过了1个月，推荐低频rTMS可作为WC的辅助治疗 [28] 。Salatino等人在研究发现，虽然单次使用rTMS可以也可以改善肌张力障碍患者的症状，但重复经颅磁刺激对患者的治疗效果能产生累积效应，疗效更持久 [29] 。

关于WC的刺激靶点，目前的大多集中在M1区，运动前皮质区与辅助运动区。Furukawa等人对1例右手肌张力障碍的患者在初级运动皮层进行1 Hz rTMS刺激后发现，患者痉挛症状明显改善 [30] 。研究发现，对书写痉挛患者的运动前皮层区采用低频rTMS，患者的肌张力障碍症状得到了改善，这跟目前提出的肌张力障碍的发病机制中的感觉运动整合相对应。有些研究发现对书写痉挛患者在运动前皮质上使用0.2 Hz rTMS，而不是M1区或辅助运动区，患者的书写障碍得到了改善。有些研究发现，初级感觉皮质的重复经颅磁刺激对于书写痉挛患者也有一定的疗效，如Havrankova等人在交叉双盲设计实验中对11名WC患者在初级感觉皮质上连续5次使用1 Hz rTMS，观察到刺激期后持续2周的书写主观和客观指标均有改善，初级感觉皮质区被证明是书写痉挛患者的有效替代靶点 [31] 。

3. 总结

在肌张力障碍领域，尽管已有一些研究证实了经颅磁刺激(TMS)在治疗肌张力障碍方面的潜在疗效，但其在改善肌张力障碍的具体作用机制以及临床随机对照试验研究方面仍存在明显的不足。这些问题对其在临床应用方面产生了制约作用。具体表现在以下几个方面：首先，研究样本量短缺。在进行TMS治疗肌张力障碍的研究时，由于样本量的不足，使得研究结果的普遍性和可靠性受到质疑。为了更好地评估TMS在治疗肌张力障碍方面的实际疗效，有必要扩大样本量，进行更为严谨的研究。其次，治疗靶点不统一。在现有研究中，TMS治疗肌张力障碍的刺激靶点各异，缺乏统一的标准。针对不同类型的肌张力障碍，确定合适的治疗靶点对于提高治疗效果至关重要。因此，研究者需要进一步探讨TMS治疗肌张力障碍的最佳靶点，以实现个性化治疗。此外，刺激参数和治疗时间不规范。在现有研究中，TMS治疗的刺激参数和治疗时间缺乏统一标准和规范。合适的刺激参数和治疗时间可以提高治疗效果，降低不良反应的风险。因此，有必要对TMS治疗的刺激参数和治疗时间进行深入研究，制定规范化的治疗方案。如何尽早确立各类肌张力障碍的规范化治疗方案，以充分发挥经颅磁刺激治疗的优点，仍然是临床面临的一大挑战。为应对这一挑战，学者们需持续关注该领域的发展动态，推动经颅磁刺激在肌张力障碍治疗中的应用。

基金项目

内蒙古自治区自然科学基金项目(2020MS08049)；内蒙古自治区卫生健康委2022年度医疗卫生科技计划项目(202201254)。

利益冲突声明

所有作者声明不存在利益冲突。

NOTES

^*通讯作者。